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미세먼지 in vivo 모델에서 호흡기 질환에 대한 한약의 효과에 관한 연구 동향 분석

Review on the Effects of Herbal Medicine on Respiratory Diseases in In Vivo Particulate Matter Models

Article information

J Int Korean Med. 2023;44(3):418-438
Publication date (electronic) : 2023 June 30
doi : https://doi.org/10.22246/jikm.2023.44.3.418
우성천,, 이수원,, 박양춘
대전대학교 한의과대학 폐계내과학교실
Division of Respiratory Medicine, Dept. of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Dae-Jeon University
·Corresponding author: Yang Chun Park Korean Internal Medicine, Daejeon Korean Medicine Hospital of Daejeon University, 75, Daedeok-daero 176-beongil, Seo-gu, Daejeon, Republic of Korea TEL: 82-42-470-9126 FAX: 82-42-470-9486 E-mail: omdpyc@dju.kr
†These authors contributed equally to this work.
Received 2023 May 19; Revised 2023 June 23; Accepted 2023 June 23.

Abstract

ABSTRACT

Objective:

This study was conducted to review the effects of herbal medicine on respiratory diseases induced by the treatment of particulate matter in in vivo animal models.

Methods:

Literature searches were performed in seven databases (Pubmed, Embase, Cochrane Library, KISS, KTKP, OASIS, and ScienceON). After the searched studies were screened based on the inclusion/exclusion criteria, the publication date, origin, used animals, induction of particulate matter models, herbal medicine used for intervention, study design, outcome measure, and results of studies were analyzed.

Results:

Among a total of 972 studies primarily searched, 34 studies were finally included in our study. Of this number, 29 studies induced animal models by using only particulate matter, and 5 studies induced animal models with respiratory diseases, such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease, by using particulate matter and other materials. In the selected studies, the treatments of herbal medicine in particulate matter models suppressed oxidative stress and inflammation in lung tissue, bronchoalveolar lavage fluid, and blood as well as lung injury in histological analysis.

Conclusion:

The results of this study suggest that herbal medicine is effective in treating respiratory diseases induced by particulate matter. These results are also expected to be useful data for designing further studies. However, more systematically designed in vivo studies related to particulate matter are needed.

I. 서 론

최근 산업화 및 환경 변화로 대기오염에 의한 전 세계적인 사회적, 경제적인 피해가 증가하고 있다. OECD의 2016년 보고서에 의하면 대기오염으로 인한 전 세계 조기 사망자 수가 2010년 기준 300만 명에서 2060년 기준 600~900만 명으로 증가되고, 특히 우리나라의 경우 2060년 기준 대기오염으로 인한 조기 사망자가 중국 다음으로 많은 1,109명으로 증가할 것으로 예상되었다1. 또한 2018년 기준 국내 미세먼지 장기 노출로 인한 호흡기계 및 심혈관계 질환으로 인한 사회경제적 비용이 약 31조 8천억 원으로 추정되며, 초과 사망자 수는 약 24,000명으로 추정된다는 연구 결과가 보고되었다2. 대기오염 물질은 미세먼지, 황산화물, 질소산화물, 일산화탄소 등이 포함되며 이 중 미세먼지는 체내에 유입되어 사망률 및 다양한 질병 발생을 증가시킨다는 연구 결과가 보고되고 있다3.

미세먼지(particulate matter, PM)는 공기의 부유분진 중 직경이 10 μm 이하의 먼지로 정의되며, 미세먼지의 지름에 따라 10 μm 이하의 미세먼지(PM10)와 2.5 μm 이하의 초미세먼지(PM2.5)로 구분된다4. 미세먼지는 대부분 화석연료의 연소에 의해 발생하며 연소입자는 탄소성분을 유기탄화수소, 질산염, 황산염, 금속 등이 둘러싼 구조를 가진다5. 미세먼지는 호흡기로 유입되어 산화적 스트레스 및 염증 반응을 일으켜 호흡기 질환을 유발시키며, 전신적 염증 상태 및 미세먼지의 혈액내 유입으로 심혈관계 및 뇌혈관 질환 발생에 관여한다3,6. 내과적 질환 외에도 미세먼지가 신체에 직접 접촉하여 결막염을 유발하거나 피부의 염증 및 노화를 유발한다7,8.

특히 미세먼지가 호흡 과정을 통해 상기도부터 하기도까지 호흡기계 전반에 손상을 일으켜 다양한 호흡기 질환을 유발 및 악화시킨다는 다수의 연구 결과가 보고되고 있어 호흡기계가 미세먼지의 영향을 받는 대표적인 영역이라고 할 수 있다9. Liu 등의 연구10에서는 미세먼지 농도가 높아질수록 만성폐쇄성폐질환의 유병률이 증가하고 폐기능검사상 FEV1(forced expiratory volume in 1 second)과 FVC(forced vital capacity)가 감소하였다. Keet 등의 연구11에서는 5-20세 인구를 대상으로 장기간 미세먼지 노출이 천식 유병률 및 입원 치료, 응급실 방문 횟수를 유의하게 증가시켰다. 또한 미세먼지는 염증과 DNA 손상을 유도하여 폐암을 유발할 수 있으며 Hamra 등의 메타분석 연구12에서는 미세먼지 농도가 증가할수록 폐암의 위험도가 흡연자와 비흡연자 모두 유의하게 증가하였다.

미세먼지의 임상적 중요성이 높아지면서 미세먼지가 인체에 질병을 유발하는 기전 및 치료에 관한 연구를 위해 미세먼지 동물 모델이 개발되었으며, 최근 한약의 미세먼지에 대한 효과를 평가하기 위한 in vivo 연구에 활용되고 있다. Hou 등의 연구13에서는 mouse에 미세먼지로 폐손상을 유발하여 한약의 염증 및 섬유화 감소 효과를 보고하였으며, Chen 등의 연구14에서는 미세먼지 투여 후 심근허혈을 유발한 rat을 사용하여 심근의 산화적 스트레스 및 손상에 대한 한약의 효과를 밝혔다. 미세먼지에 대한 한약 연구의 동향을 파악하기 위한 연구로서 Sharma 등15은 선행 연구를 대상으로 미세먼지로 인한 폐손상에 효과적인 약초에 대한 분석을 시도하였으나 실험 설계나 평가 지표 등에 대한 구체적인 분석이 이루어지지 않았다. 따라서 미세먼지 동물 모델을 통해 호흡기 질환에 대한 한약의 효과를 평가한 연구들을 분석한 연구는 아직 이루어지지 않은 실정이다.

본 연구에서는 미세먼지 동물 모델을 통해 호흡기 질환에 대한 한약의 효과를 보고한 연구의 현황을 파악하고 추후 연구 설계 및 임상 활용에 도움이 될 기초자료를 마련하기 위해, 한약의 호흡기 효과를 보고한 미세먼지 동물 모델 연구를 분석하여 연구 현황, 미세먼지 모델 유도 방법, 한약 중재 및 투여 방법, 실험 설계, 평가 지표 및 연구 결과를 분석하였다.

II. 대상 및 방법

1. 자료 검색

자료 검색을 위해 국외 데이터베이스로는 Pubmed, Embase, Cochrane Library를 이용하였으며, 국내 데이터베이스로는 한국학술정보(Koreanstudies Information Service System, KISS), 한국전통지식포탈(Korean Traditional Knowledge Portal, KTKP), 전통의학정보포털(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS), ScienceON을 이용하였다. 검색어는 국외 데이터베이스에서는 Pubmed의 MeSH Term를 이용하여(Particulate matter OR Ultrafine Fibers OR Ultrafine Fiber OR Fiber, Ultrafine OR Airborne Particulate Matter OR Particulate Matter, Airborne OR Air Pollutants, Particulate OR Particulate Air Pollutants OR Ambient Particulate Matter OR Particulate Matter, Ambient OR Ultrafine Particulate Matter OR Particulate Matter, Ultrafine OR Ultrafine Particles OR Particles, Ultrafine OR Ultrafine Particle OR Particle, Ultrafine) AND (herb OR herbal OR chinese medicine OR traditional medicine OR Kampo medicine OR complementary medicine OR Korean medicine)의 검색식을 사용하였으며, 국내 데이터베이스에서는 ‘미세먼지’, ‘Particulate matter’와 ‘한약’, ‘한방’, ‘한의학’, ‘herb’와 각각 AND 연산자로 조합하여 검색하였다. 자료 검색은 2023년 03월 18일부터 2023년 03월 20일에 진행되었으며 국내 데이터베이스에 검색된 학위 논문은 검색에서 제외하였다.

2. 선정 및 제외 기준

상기 방법을 통해 검색된 논문 중 1) 미세먼지와 관련이 없는 연구, 2) in vivo 연구가 아닌 연구, 3) 한약 중재가 사용되지 않은 연구, 4) 호흡기의 손상 또는 호흡기 질환(천식, 만성폐쇄성폐질환 등)과 관련 없는 연구, 5) 국문 또는 영어로 쓰이지 않은 연구, 6) 원본을 열람할 수 없는 연구를 본 연구에서 제외하였다. 최종 선정된 연구 중 in vitro 연구 또는 미세먼지와 관련 없는 in vivo 실험이 포함되는 경우, 선정 기준에 부합하는 내용만 선별하여 분석하였다.

3. 자료 선별

두 명의 연구자가 독립적으로 선정 및 제외 기준에 따라 연구를 선별하였다. 자료 선별은 연구의 제목과 초록을 검토하여 일차 선별을 진행한 후 원문을 검토하여 최종적으로 연구를 선별하였다. 두 연구자 간의 의견이 불일치한 경우, 함께 자료를 검토하여 합의점을 찾고, 합의가 이루어지지 않는 경우에는 제3의 연구자와 합의하였다.

4. 자료 추출

최종적으로 선별된 연구로부터 저자, 출판연도, 연구 시행 국가, 실험 동물(종류, 연령, 체중), 실험군 및 대조군(각 군별 중재 및 용량, 각 군별 개체수), 미세먼지 모델 유발 방법(사용된 미세먼지 혹은 기타 물질, 투여 경로, 투여 기간), 한약 중재(종류, 투여 경로, 투여 기간), 평가 지표 및 연구 결과를 추출하였다.

III. 결 과

1. 검색 결과

상기 검색 방법으로 검색한 결과 3개의 국외 데이터베이스에서 895편, 4개의 국내 데이터베이스에서 77편이 검색되어 총 972편의 연구가 검색되었으며, 중복된 연구 220편을 제외한 752편을 선별하였다. 선별된 752편의 연구 중 미세먼지와 관련이 없는 연구 463편, in vivo 연구가 아닌 연구 139편, 한약 중재가 아닌 연구 57편, 호흡기와 관련 없는 연구 40편, 국문 또는 영어로 쓰이지 않은 연구 6편, 논문 원본을 열람할 수 없는 연구 13편을 제외하여 총 34편의 연구가 최종적으로 선정되었다(Fig. 1).

Fig. 1

Flow diagram for selection of studies.

2. 출판연도 및 국가

선정된 34편의 연구의 출판연도 분석 결과 2017년부터 2023년까지 2021년을 제외하고 증가하는 경향을 보였으며, 2017년에 3편, 2018년과 2019년에 각각 5편씩, 2020년에 6편, 2021년에 3편, 2022년에 11편, 2023년에 1편으로 분석되었다(Fig. 2). 연구가 이루어진 국가 분석 결과 총 34편의 연구 중 국내 연구 14편, 중국에서 이루어진 연구 20편으로 확인되었다.

Fig. 2

Publication date of studies.

3. 실험 동물 및 미세먼지 모델 유발 방법

선정된 34편의 연구에서 사용된 실험 동물을 분석한 결과 25편의 연구에서 mouse, 9편의 연구에서 rat이 사용되었다. 선정된 연구를 미세먼지만 사용하여 동물 모델을 유발한 연구와, 다른 물질로 호흡기 질환을 유발한 이후 추가적으로 미세먼지를 노출시켜 모델을 유발한 연구로 구분하여 분석하였다.

동물 모델 유발에 미세먼지만 단독으로 사용한 연구는 29편으로, 사용된 미세먼지를 분석한 결과 PM2.5 20편, PM10 4편, Urban PM(SRM 1648a) 2편, Coal+Fly ash+Diesel exhaust particle 2편, PM4 1편으로 확인되었다. 실험 동물의 미세먼지의 투여 경로는 intratracheal 15편, intranasal 10편, intranasal-tracheal 2편, oral-nasal 1편, nebulizer에 의한 inhalation 1편으로 분석되었다(Table 1).

Studies Using Animal Models Induced by Particulate Matter

다른 물질로 호흡기 질환을 유발한 이후 미세먼지를 노출시킨 연구는 5편으로, 그 중 4편의 연구에서 미세먼지와 ovalbumin을 투여하여 각각 2편씩 천식44,47과 알레르기 천식45,48을 유발하였으며, 나머지 1편의 연구에서는 Cigarette smoke, Klebsiella pneumonia를 투여하여 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 유발한 후 미세먼지에 노출시켰다46. 미세먼지의 투여 경로를 분석한 결과, 천식 동물 모델을 활용한 4편의 연구 중, 2편의 연구45,47에서는 ovalbumin을 복강내 주사한 이후 미세먼지와 ovalbumin을 intranasal로 함께 투여하였으며, 나머지 2편의 연구44,48에서는 상기 방법으로 천식 모델을 유도한 후 추가적으로 intranasal로 미세먼지에 노출시켰다. COPD 동물 모델을 유도한 1편의 연구46에서는 Cigarette smoke 흡입과 함께 Klebsiella pneumonia를 intranasal로 8주간 투여한 후, 추가적으로 PM2.5를 whole-body exposure chamber를 통해 8주간 노출시켰다(Table 2).

Studies Using Animal Models Induced by Particulate Matter and Other Materials for Targeting Respiratory Diseases

4. 한약 중재 분석

선정된 연구에서 사용된 한약 중재를 1) 두 가지 이상의 한약재로 구성된 처방, 2) 단일 한약재, 3) 한약재로부터 추출된 성분으로 분류하였다. 34편의 연구에서 사용된 한약 중재 중 처방은 15편, 단일 한약재는 7편, 한약재의 성분은 12편으로 확인되었다. 사용된 처방 중 마행감석탕이 3편의 연구24,30,31에서 사용되어 가장 높은 빈도를 보였으며, 기존에 알려진 처방인 반하후박탕, 경옥고, 과루행련환, 삼요탕 및 Bufei Huoxue Capsule, YiQiFuiMai, Gu-Ben-Zhi-Ke-Zhong-Yao 등이 포함되었다. 사용된 단일 한약재로는 금앵자, 사삼, 세신, 아교, 지골피, 홍경천, 홍삼이 확인되었다. 한약재로부터 추출된 성분 분석 결과 가장 많이 사용된 성분은 황기 추출 성분인 Astragaloside IV로 2편의 연구33,37에서 사용되었으며, Ruscogenin(맥문동), Stemonine(백부근), Tubeimosid I(패모), Ginsenoside Rg4(인삼), Baicalin(황금), Sparstolonin B(삼릉) 등의 성분도 확인되었다.

중재 약물의 투여 경로를 조사한 결과 intragastric 23편, intraperitoneal 4편, intravenous 2편, nebulizer를 통한 nasal inhalation 1편, 두 가지 군에 각각 intragastric, intraperitoneal 투여한 연구 1편, 투여 경로가 기재되지 않은 연구 3편으로 확인되었다.

5. 실험군 및 대조군 분석

선정된 모든 연구에서 대조군이 설정되어 있었으며, 중재 약물의 투여 용량에 따라 실험군을 여러 군으로 설정한 연구는 28편, 하나의 투여 용량만 설정한 연구는 5편이었으며, 처방을 구성하는 한약재를 각각 투여하여 실험군으로 설정한 연구가 1편이었다.

선정된 34편의 연구 중 한약 중재가 투여된 실험군만 존재하는 연구는 16편이었으며, 한약 중재 이외의 다른 약물이 투여된 대조군이 있는 연구는 18편으로 양성 대조군을 설정한 연구 15편, 한약 중재의 효과를 억제하는 약물을 투여한 군을 설정한 연구 2편, 양성 대조군과 한약 중재의 효과 억제를 위한 약물을 투여한 군을 모두 설정한 연구는 1편으로 확인되었다. 양성 대조군이 설정된 16편의 연구에서 양성 대조군 유도를 위해 사용된 약물 중 dexamethasone이 11편의 연구에서 가장 많이 사용되었고 그 외 2편의 연구에서 N-acetylcysteine17,46이, 각각 한 편의 연구에서 Aspirin27, 3-methyladenine33, Claricid36가 사용되었으며, 모두 미세먼지로 인해 유발된 폐조직의 손상 및 염증 등을 유의하게 억제하였다. 한약의 효과를 억제하는 약물이 투여된 3편의 연구에서는 Nigericin37, RSL342, LY29400238,42가 각각 nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptor protein 3 activator, potent ferroptosis-triggering agent, phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor로 활용되었으며, 모든 약물이 미세먼지에 대한 한약 치료 효과를 유의하게 억제하였다.

6. 평가 지표 및 치료 효과 분석

선정된 연구에서 사용된 중재의 효과를 보기 위한 평가 지표 및 치료 효과를 분석한 결과, 주로 동물 모델의 폐조직, 혈청, 기관지세포세척액을 대상으로 평가가 이루어졌다. 평가 지표로 혈구를 사용한 연구는 총 16편으로, 중성구 13편, 림프구 10편, 호산구 7편, 백혈구 6편, 대식세포 5편, 단핵구 4편으로 확인되었으며 한약 치료가 혈구의 수치를 유의하게 감소시켰다. 면역글로불린은 총 6편의 연구에서 확인되었으며 IgE 5편, IgA, secretory IgA, IgG, IgG2a가 각각 1편씩으로 한약 치료로 유의하게 수치가 감소하였다. 산화적 스트레스를 평가하기 위한 지표를 분석한 결과, 한약 치료가 superoxide dismutase(8편), catalase(3편), glutathione peroxidase (3편), glutathione(2편) 수치를 모두 유의하게 증가시켰으며, malondialdehyde(9편), myeloperoxidase (6편), nitric oxide(6편), inducible nitric oxide synthase (3편), nitric oxide synthase(3편), reactive oxygen species (1편), lipid peroxidation(1편) 중 1편의 연구20를 제외하고 수치를 유의하게 감소시켜 산화적 스트레스에 대한 한약의 항산화 효과를 보였다. 한약의 항염증 효과를 평가하기 위해 tumor necrosis factor-α(TNF-α)(27편), interleukin(IL)-1β(18편), IL-6(17편), IL-13(4편), transforming growth factor-β (3편) 등의 사이토카인이 유의하게 감소되었으며, 3편의 연구에서 면역세포인 CD8+, CD3+/CD4+, CD8+/CD3+, CD4+/CD69+, Gr-1+/CD11b+ 등이 유의하게 감소하였다. 그 외에도 한약 치료가 nuclear factor-κB, phosphorylated p65, capase-1, Toll-like receptor 4, cyclooxygenase-2, matrix metalloproteinase 등의 지표를 유의하게 감소시키는 효과가 확인되었다. 또한 한약 치료는 PI3K, Akt, mammalian target of rapamycin(mTOR) 및 Janus kinase 1(JAK1), signal transducer and activator of transcription 6(STAT6) 유전자 발현을 감소시켜 PI3K/Akt/mTOR pathway33 및 JAK1/STAT6 pathway45에 대한 억제 효과를 보였다. 또한 high mobility group box 1(HMGB1)13, Mitogen-activated protein kinase(MAPK) pathway48, miR-155/FOXO3a pathway46, transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1), transient receptor potential cation channel subfamily V member 1(TRPV1)39,43,44 등을 억제하여 다양한 평가 지표를 통해 미세먼지에 대한 한약의 치료 기전을 보고하였다.

선정된 연구 중 22편의 연구에서 hematoxylin and eosin(H&E) staining을 폐조직에 시행한 후 광학현미경으로 평가한 결과, 한약 치료가 폐포의 변형, 기도벽의 비후, 세포 수 증가 등의 조직 손상 및 염증 반응을 억제하였으며, 12편의 연구에서는 염색된 조직의 Figure만 제시하였고 10편의 연구에서는 조직의 Figure와 함께 lung injury score를 제시하여 폐조직의 손상 정도를 수치화하였다. 4편의 연구에서는 폐조직을 Masson’s trichrome staining 이후 광학현미경을 통해 한약 치료가 아교질 형성을 유의하게 감소시켜 폐조직의 섬유화 억제 효과를 확인하였다. 또한 4편의 연구에서는 한약 치료가 Evans blue dye 시행 후 폐의 염색 정도를 유의하게 감소시켜 미세먼지로 인해 유발된 혈관 투과성을 유의하게 억제하였으며, 2편의 연구에서 한약 치료가 투과전자현미경으로 세포질 및 폐포의 대식세포에서의 autophagic vacuole을 유의하게 감소시켜 폐조직의 autophagy 억제 효과를 보였다.

기타 평가 지표를 통해 확인된 한약의 치료 효과로 7편의 연구에서 lung wet/dry ratio가 유의하게 감소되어 폐부종 발생을 억제하였고, 2편의 연구에서 실험 동물의 body weight의 유의한 증가가 확인되었으며, 3편의 연구에서는 폐기능검사를 통해 호흡수(respiratory rate), 호기량(expiratory volume), 흡기저항(lung inspiratory resistance), 호기저항(lung expiratory resistance) 감소 및 동적 폐탄성도(dynamic lung compliance) 증가를 보였으나, 최대호기유속(peak expiratory flow) 및 일회호흡량(tidal volume)에는 3편의 연구 중 두 편의 연구16,46에서 유의한 증가를 보인 반면 나머지 한 편의 연구20에서는 유의하게 감소되어 서로 상반된 결과가 보고되었다.

Ⅳ. 고 찰

전 세계적으로 1980년대 중반 이후부터 미세먼지의 노출이 사망률 및 호흡기 및 심혈관계 등의 질환 발생률을 증가시킨다는 연구 결과가 꾸준히 보고되고 있으며3,49 2013년 세계보건기구(World Health Organization, WHO)에서는 대기오염물질 중 미세먼지를 1급 발암물질로 지정하였다50. 미세먼지는 체내로 흡입되어 호흡기의 산화적 스트레스 및 염증 반응을 유발하여 호흡기 손상과 기도개형을 일으키고 기도 과민성을 증가시킨다3,6. 또한, 미세먼지 노출은 폐기능을 저하시키고 급성 호흡기 감염51, 천식11, 만성폐쇄성폐질환10, 폐암52의 발생률을 상승시킨다는 임상 연구들이 보고되어 미세먼지가 환경 문제뿐만 아니라 건강 문제로 인식되면서 미세먼지에 대한 관심도가 높아지고 있다53.

미세먼지에 대한 임상적 중요성이 높아지고 있으나, 호흡기 질환에 대한 미세먼지 권고지침9에 따르면 미세먼지 노출로 인한 호흡기 질환 악화 시 적절한 약물 치료에 대한 연구가 진행되지 않아 약물 치료에 대한 가이드라인이 설정되지 않은 상황이다. 이에 한약 치료가 미세먼지로 인한 호흡기 질환의 대안으로 고려될 수 있으며, 선행 연구에서 미세먼지에 대한 한약 치료의 효과를 보고하는 임상연구 및 in vivo, in vitro 연구들이 보고되었다45,54. 미세먼지 관련 호흡기 질환의 임상연구 동향을 분석한 연구55 및 미세먼지로 심혈관계 질환을 유발한 in vivo 연구를 고찰한 연구56가 시행되었으나, 미세먼지로 인한 호흡기 질환에 대한 한약의 치료 효과를 보고한 in vivo 연구를 고찰한 연구는 시행되지 않은 실정으로, 본 연구에서 이에 관한 연구의 동향을 분석하고자 하였다.

본 연구에 최종 선별된 34편의 연구 현황을 분석한 결과, 2017년부터 2023년까지 연도에 따라 연구 수가 점차 증가하는 경향을 보였으며, 중국과 한국에서만 연구가 이루어졌다. 선정된 연구를 미세먼지만으로 동물 모델을 유발한 연구와, 다른 물질로 호흡기 질환을 유발한 후 추가적으로 미세먼지를 투여하여 미세먼지가 호흡기 질환 모델에 미치는 영향을 파악하기 위한 동물 모델을 사용한 연구로 구분하여 분석을 시행하였다. 동물 모델 유발에 미세먼지만 단독으로 사용한 연구 29편 중에서 모델 유도에 사용된 미세먼지는 PM2.5과 PM10이 각각 20편, 4편으로 가장 많이 사용되었으며 미세먼지의 투여 경로는 주로 intratracheal 또는 intranasal instillation으로 각각 15편, 10편으로 분석되었다. 다른 물질로 호흡기 질환을 유발한 후 미세먼지를 노출시킨 연구는 5편으로, 2편에서 천식, 2편에서 알레르기 천식, 나머지 1편에서 COPD 모델을 유도하였다.

4편의 천식 연구 중 2편45,47에서는 ovalbumin을 복강내 주사한 후 미세먼지와 ovalbumin을 intranasal로 함께 투여하였으며, 나머지 2편44,48에서는 상기 유발법을 시행한 후 추가적으로 intranasal로 미세먼지에 노출시켰다. Ovalbumin은 난백을 구성하는 단백질로 알레르기 반응을 유발하여 면역세포의 활성화 및 염증성 사이토카인과 chemokine의 생산을 증가시켜 천식 모델을 유도하는 데 널리 사용된다57. 선정된 연구 중 4편의 천식 연구에서는 ovalbumin으로 천식을 유도한 이후 미세먼지를 노출시켜 유도된 모델을 활용하여 미세먼지로 인한 천식 악화에 미치는 효과를 보고하였다. 이러한 모델을 활용한 연구에서 한약 치료의 염증성 사이토카인, 호산구, IgE 수치 감소, 조직학적 검사를 통한 폐조직 손상과 섬유화 억제 효과를 확인하였다.

나머지 1편의 COPD 연구46에서는 cigarette smoke 흡입과 Klebsiella pneumonia의 intranasal 투여를 8주간 시행하여 COPD 모델을 유도한 후, 추가적으로 미세먼지를 whole-body exposure chamber로 8주간 노출시켜 COPD 모델에 미세먼지가 미치는 영향을 분석하였다. 담배 연기만으로 유발된 COPD 모델은 중증도가 낮아 in vivo 연구에서 원하는 수준의 COPD 상태를 재현하지 못한다는 한계를 보완하기 위해, 지역획득폐렴의 주요 원인균으로 알려진 Klebsiella pneumonia를 추가적으로 투여하여 COPD를 유발하는 방법을 사용하였다58. 상기 방법으로 유발된 COPD 모델에 미세먼지를 추가적으로 노출시켜 한약의 산화적 스트레스 감소 및 조직학적 검사상 폐조직 손상 억제 및 폐기능 호전 효과를 보고하였다.

이와 같이 미세먼지로 유발된 동물 모델이 많은 연구에서 널리 활용되고 있으나, 미세먼지 동물 모델의 유발 방법의 타당성에 대한 논의가 이루어지고 있다. 미세먼지는 지역, 기후 및 연도별, 월별, 일중의 시간에 따른 대기 중 농도 차이로 인해 in vivo 실험에서 적절한 미세먼지 노출 용량 설정에 어려움이 존재한다59,60. 또한 실제 미세먼지 노출 상황을 고려할 때, 고농도의 미세먼지를 일시적으로 주입하기보다는, 대기 중 저농도의 미세먼지를 지속적으로 노출시키는 방법이 더욱 적합하다59. 그러나 선정된 연구 중 2편에서만 미세먼지를 흡입(inhalation)하는 투여 경로를 사용하였으며, 1-2회에 걸친 단기간 미세먼지에 노출시킨 연구들이 존재하였다. 현실과 유사한 미세먼지 노출 환경을 재현하기 위해서는 미세먼지의 농도, 투여 기간, 경로 등을 고려한 실험 설계에 대한 추가적인 연구 및 논의가 필요할 것으로 생각된다.

양성 대조군이 설정된 연구 중 16편의 연구에서 양성 대조군 유발에 가장 많이 사용된 물질은 dexamethasone으로 11편의 연구에서 사용되었다. Dexamethasone은 부신피질호르몬제로서 항염증 효과를 가져 다양한 염증성 질환에 널리 활용되는 약물로 천식, COPD, 급성호흡곤란증후군 등의 호흡기 질환에서 경구제 또는 흡입제로 투여된다61-64. 선정된 연구에서는 dexamethasone 투여가 미세먼지로 인해 유발된 염증을 유의하게 억제하였으며, 이를 실험군과 비교하여 한약 치료의 효과를 보고하였다. 2편의 연구17,46에서 사용된 N-acetylcysteine은 항산화 효과 및 점액 용해 작용으로 천식, COPD 등의 질환에 사용되는 물질로65,66, 미세먼지로 인해 유발된 산화적 스트레스 및 염증 반응을 억제하였다. 이외에도 비스테로이드성 항염증제인 Aspirin27, autophagosome의 형성을 막는 PI3K inhibitor인 3-methyladenine33, microlide계 항생제 clarithromycin인 Claricid36 또한 양성 대조군 유도에 사용되어 미세먼지로 인한 손상을 유의하게 감소시켰다.

선정된 34편의 연구에서 사용된 중재를 분석한 결과 두 가지 이상의 한약으로 구성된 처방은 15편, 단일 한약재는 7편, 성분은 12편으로 확인되었다. 사용된 처방 중 가장 많이 사용된 처방은 마행감석탕으로 3편의 연구에서 사용되었다. 마행감석탕(麻杏甘石湯)은 마황, 행인, 감초, 석고의 네 가지 약재로 구성된 처방으로 항염증 및 항바이러스 효과를 가지며 상기도 감염 및 천식 등의 호흡기 질환 치료에 사용되는 처방이다67,68. 기존에 알려진 반하후박탕, 경옥고, 과루행련환, 삼요탕과 같은 처방 외에도 황기, 적작약, 보골지로 구성된 Bufei Huoxue Capsule16, 황기, 백출, 시호, 황금, 음양곽 등으로 구성된 Gu-Ben-Zhi-Ke-Zhong-Yao13, 황기, 금은화, 단삼, 홍경천 등으로 구성된 Number 2 Feibi Recipe21 등의 처방도 확인되었다. 중재로 사용된 단일 한약재로는 보음약(補陰藥)에 속하는 사삼과 아교, 발산풍한약(發散風寒藥)인 세신, 청열양혈약(淸熱凉血藥)인 지골피, 수삽약(收澁藥)인 금앵자, 그리고 홍삼, 홍경천으로 7편의 연구에서 모두 서로 다른 한약재가 사용되었다. 선정된 연구 중 가장 많이 사용된 한약 성분인 Astragaloside IV는 황기(黃芪, Astragali Radix)의 주요 활성성분으로 염증 억제 및 면역 반응을 조절하며69, 천식70 및 폐섬유증71과 같은 호흡기 질환에 대한 효과가 보고되었다. 그 외에도 Ruscogenin(맥문동), Stemonine (백부근), Tubeimosid I(패모), Ginsenoside Rg4(인삼), Baicalin(황금), Sparstolonin B(삼릉) 등의 다양한 약재의 성분으로 미세먼지에 대한 효과를 평가한 연구가 있었다.

미세먼지 노출이 폐조직의 손상 및 천식, COPD 등의 호흡기 질환 악화에 관여하는 주요한 기전은 호흡기의 산화적 스트레스와 염증 반응으로 알려져 있다3,72. 이러한 기전을 토대로 미세먼지 동물 모델을 활용한 선행 연구에서는 H&E staining 등의 조직학적인 분석을 통해 폐조직의 형태 변화와 손상 정도를 평가하거나16,33, 폐조직, 기관지폐포세척액, 혈액을 분석하여 IL-1β, TNF-α 등의 염증성 사이토카인 및 nitric oxide, superoxide dismutase 등의 산화적 스트레스와 연관된 지표를 측정하여 국소적 및 전신적인 염증 반응을 평가하였다13,23,28.

선정된 연구에 사용된 평가 지표를 분석한 결과, 주로 산화적 스트레스 및 염증 관련 지표가 사용된 것을 확인할 수 있었다. 선정된 연구에서 한약 치료는 superoxide dismutase의 증가 및 malondialdehyde, myeloperoxidase, nitric oxide 등의 감소 효과로 산화적 스트레스를 억제하였으며 TNF-α, IL-1β 등의 염증성 사이토카인 및 nuclear factor-κB, phosphorylated p65, Toll-like receptor 4 등의 염증과 관련된 pathway에 관여하는 물질을 감소시켰다.

조직적학 검사로는 22편의 연구에서 H&E staining을 시행하여 한약 치료의 폐조직 손상에 대한 억제 효과를 시각적으로 조직검사 결과를 제시하거나 손상 정도를 lung injury score로 수치화하였다. 한약 치료는 H&E staining에서 미세먼지로 인해 변형된 폐포의 크기와 형태를 균일하게 하였고 기도벽의 비후 및 염증세포의 침윤을 억제하였다17,39. 다른 조직학적 검사를 사용한 4편의 연구에서는 Masson’s trichrome staining으로 한약 치료가 미세먼지로 인한 폐조직의 아교질 형성을 억제 효과를 제시하였으며 섬유화와 관련된 α-smooth muscle action, collagen type I alpha 1, collagen type III alpha 1 등의 지표를 감소시켰다13,47. 또한 4편의 연구에서 한약 치료가 폐조직에서 Evans blue dye의 extravasation을 감소시켜 폐의 내피 장벽의 손상을 억제시키는 효과를 보였다34.

선정된 연구 결과의 분석을 통해 한약 치료가 폐조직뿐만 아니라 혈액에서의 산화적 스트레스와 염증 관련 사이토카인을 억제하는 효과를 조직학적 및 혈액학적 분석을 통해 확인하였다. 이러한 결과는 미세먼지가 호흡기의 국소적 손상을 유발하며 혈액에 유입되어 전신적인 염증을 일으킨다는 점에서, 한약 치료가 미세먼지로 인해 유발된 국소적 및 전신적 산화적 손상 및 염증 반응을 완화시킴으로써 호흡기 질환에 대해 유의한 효과를 보인 것으로 생각된다3.

본 연구에서 선정된 연구들을 분석한 결과, 선행된 미세먼지 연구에 대한 몇 가지 제한점이 확인되었다. 첫째, 일부 연구에서 실험 동물의 연령 및 체중과 같은 정보가 제시되지 않은 점이다. 34편의 연구 중 12편의 연구에서만 실험 동물의 연령과 체중을 모두 기재하였다. 나머지 22편 중 8편에서는 연령만, 10편에서는 체중만 기재되었고, 연령과 체중 정보가 모두 없는 연구가 4편으로 확인되었다. 둘째, 연구에서 사용된 중재에 대한 정보가 구체적으로 제시되지 않아 한약 중재의 구성 약재 종류 및 용량21,22이 누락되어 연구에서 사용된 중재를 정확히 파악할 수 없는 경우가 확인되었다. 셋째, 미세먼지 모델 유발을 위한 약물의 투여 경로 및 기간이 확인되지 않는 경우이다. 선정된 연구 중 1편에서 ovalbumin의 투여 경로를 원문에서 확인할 수 없었으며, 2편의 연구에서 미세먼지를 투여한 기간이나 횟수에 대한 정보가 없었다. 선정된 연구와 같은 선행 연구들이 추후 미세먼지 연구 설계 및 현황 파악에 활용될 수 있다는 점에서 연구에서 사용되는 동물, 약물, 연구 설계 등에 대한 보다 구체적인 기술이 필요할 것으로 생각된다.

본 연구의 제한점으로는 첫째, 자료 검색 시 데이터베이스를 제한적으로 활용한 점이다. 본 연구의 선정 기준에 따라 영문 또는 국문으로 쓰여진 연구만을 선정하였으나, 한약 중재를 사용한 연구를 분석하는 연구임을 고려할 때, 선정 제외 기준에 적합하지만 본 연구에 포함되지 않은 중국어 및 일본어로 출판된 연구가 중국 및 일본 데이터베이스에 등록되어 있을 것으로 생각된다. 둘째, 선정된 연구 중 in vivoin vitro 연구가 함께 시행된 연구가 총 34편 중 14편으로 확인되었으나, 본 연구에서 in vitro 연구와 관련된 내용을 제외하였기 때문에 연구에서 확인하고자 한 평가 지표 및 치료 기전과 관련된 내용이 누락된 점이다. 따라서 더욱 정확한 미세먼지 연구 동향의 분석을 위해서는 중국어 및 일본어로 출판된 연구 및 in vivoin vitro 연구를 모두 포함하여 분석한 추후 연구가 이루어져야 할 것으로 생각된다.

본 연구는 한약의 호흡기 질환에 대한 효과를 보고한 미세먼지 동물 모델 연구 동향을 분석하여 미세먼지에 대한 한약의 치료 효과의 근거자료 및 추후 미세먼지 동물 연구 설계에 활용될 기초자료를 제공한다는 점에서 의의가 있다. 그러나 상기 서술한 제한적인 데이터베이스 활용 및 in vitro 연구가 제외된 제한점을 보완하여, 미세먼지 동물 연구의 경향 및 효과를 더욱 정확하게 분석한 연구가 필요할 것으로 사료된다.

Ⅴ. 결 론

본 연구는 미세먼지 동물 모델을 통해 호흡기 질환에 대한 한약 치료의 효과를 평가한 34편의 연구의 동향을 분석하였다. 출판된 연구 수는 점차 증가하는 추세를 보였으며 중국과 한국에서만 연구가 시행되었다. 34편의 연구 중 29편의 연구에서 미세먼지만으로 모델을 유발하였으며, 5편의 연구에서 ovalbumin 등의 물질로 호흡기 질환을 유발한 후 미세먼지를 투여하여 모델을 유발하였다. 미세먼지 투여 방법으로는 대부분 intranasal 또는 intratracheal instillation 방법이 사용되었다. 34편의 연구에서 사용된 중재 중 처방은 15편, 단일 한약재는 7편, 성분은 12편으로 확인되었다. 평가 지표로는 혈구, 염증 및 산화적 스트레스 관련 물질을 폐조직, 기관지폐포세척액, 혈액에서 분석하였으며, 조직학적 분석을 통해 폐포의 손상, 섬유화 등을 확인하였다. 본 연구를 통해 미세먼지로 인한 호흡기 질환의 한약 치료 효과에 대한 in vivo 연구의 현황을 파악할 수 있었으며, 추후 미세먼지 동물 연구 설계에 활용될 기초자료로써 사용될 것으로 기대된다. 그러나 더욱 표준화되고 체계적으로 설계된 연구를 통해 미세먼지에 대한 한약의 효과를 뒷받침해줄 근거자료를 축적하고 이를 임상 활용으로 연결시키는 연구가 필요하다고 생각된다.

감사의 글

이 논문은 2022학년도 대전대학교 교내학술연구비 지원에 의해 연구되었음.

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70. Yang X, Wang F. The effect of astragaloside IV on JAK2-STAT6 signalling pathway in mouse model of ovalbumin-induced asthma. Journal of animal physiology and animal nutrition 2019;103(5):1578–84.
71. Li LC, Xu L, Hu Y, Cui WJ, Cui WH, Zhou WC, et al. Astragaloside IV improves bleomycin- induced pulmonary fibrosis in rats by attenuating extracellular matrix deposition. Frontiers in Pharmacology 2017;8:513.
72. Ristovski ZD, Miljevic B, Surawski NC, Morawska L, Fong KM, Goh F, et al. Respiratory health effects of diesel particulate matter. Respirology 2012;17(2):201–12.

Article information Continued

Fig. 1

Flow diagram for selection of studies.

Fig. 2

Publication date of studies.

Table 1

Studies Using Animal Models Induced by Particulate Matter

Author (year) origin Animal (sex, age, weight) Group (number of animals in group) Used PM route and duration of PM administration Intervention route and duration of administration Results
Jing Y16 (2017) China ICR mouse (F, NR, 22-26 g) 1) Normal (20)
2) PM (20)
3) PM+BFHX 0.82 g/kg (20)
PM2.5 i.n. Four times (Day 1, 8, 15, 22) BFHX (Bufei Huoxue Capsule) i.g., 22 d Lung : IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-1β, TNF-α, IgA, HMGB1, KGF ↓ BALF : secretory IgA ↓ Lung inflammation in histological analysis ↓ Pulmonary fibrosis in Masson’s trichrome staining ↓ Lung inspiratory resistance, Lung expiratory resistance ↓ Dynamic lung compliance, Peak expiratory flow rate ↑

Lee CW17 (2017) Korea BALB/c mouse (M, 7w, NR) 1) Normal (4)
2) CFD (4)
3) CFD+Trichosanthis Fructus 200 mg/kg (4)
4) CFD+Armeniacaeamarum Semen 200 mg/kg (4)
5) CFD+Coptidis Rhizoma 200 mg/kg (4)
6) CFD+GHH 200 mg/kg (4) 7) CFD+N-acetylcysteine 2 mg/kg (4)
CFD (Coal+ Fly ash+DEP) i.t. NR GHH (Gwaruhaengryeon-hwan) i.g., 10 d Lung : TGF-β, MUC5AC ↓ BALF : IL-17A, TNF-α, CXCL-1, MIP2 ↓ Lung inflammation in histological analysis ↓

Zhang J18 (2017) China Kunming mouse (M, 6-8 w, 20-22 g 1) Normal (10)
2) PM (10)
3) PM+Stemonine 45, 90, 180 mg/kg (10 each)
PM2.5 i.n. 7 d Stemonine NR, 21 d BALF : Albumin, LDH, ACP, AKP, MDA, NO, iNOS, IL-6, TNF-α ↓ / SOD ↑ Lung inflammation in histological analysis ↓

Lee WH19 (2018) Korea BALB/c mouse (M, 7 w, 27 g) 1. 1) Normal (5)
2) KOK 0.6 g/kg (5)
3) PM (5)
4) PM+KOK 0.05, 0.1, 0.15, 0.3, 0.6 g/kg (5 each)
PM2.5 i.t. 10 d KOK (Kyong-Ok-Ko) i.g., 10 d BALF : Total leukocyte, IL-6, TNF-α ↓ Vascular permeability in Evans blue dye ↓

Liu T20 (2018) China SPF SD rat (M, 6-8 w, 180-220 g) 1) Normal (8)
2) PM (8)
3) PM+Colla corii asini 1, 2, 5 g/kg (8 each)
PM2.5 i.t. Twice weekly for 11 w Colla corii asini i.g., 11 w Lung : IL-1β, TNF-α, O-phospho-L-threonine, Hypotaurine ↓ / 4-Hydroxy pyrrolidine-2-carboxylic, L-Arginine ↑ / iNOS, Arg-1 : Not significant BALF : Leukocyte, Eosinophil, Lymphocyte, Neutrophil, IL-1β, TNF-α ↓ Blood : CD8+ ↓ / CD4+/CD8+ ratio ↑ Lung inflammation in histological analysis ↓ Tidal volume, Expiratory volume, Minute ventilation volume, Expiratory flow at 50% tidal volume, Peak inspiratory flow, Peak expiratory flow, Respiratory rate ↓ / Inspiratory time ↑

Liu Z21 (2018) China Wistar rat (NR, NR, NR) 1) Normal (10)
2) PM (20)
3) PM+Number 2 Feibi Recipe 10 ml/kg (20)
PM2.5 i.t. Four times (Day 5, 11, 17, 23) Number 2 Feibi Recipe NR, once a week for 4 w Lung : TNF-α, IL-6, IL-13, IL-17, MCP-1 ↓ Serum : iNOS, IL-6, IL-13, IL-17, TNF-α, MCP-1 ↓ / GPx ↑ Lung inflammation in histological analysis ↓ Body weight ↑

Xia Y22 (2018) China C57 mouse (M, 8 w, 18-22 g) 1) Normal (6)
2) PM (6)
3) PM+YQFM 0.33, 0.67, 1.34 g/kg (6 each)
4) PM+DEX 5 mg/kg (6)
Urban PM (SRM 1648a) i.t. One time YQFM (YiQiFuMai) Intravenous (via tail veins 30 minutes after PM injection), once Lung : MPO, TLR4, MyD88, LC3-2, Beclin-1 ↓ / p-mTOR ↑ BALF : NO, IL-1β, TNF-α ↓ Lung injury score ↓ Lung wet/dry ratio ↓ Autophagic vacuoles in cytoplasm ↓

Zhang J23 (2018) China BALB/c mouse (M, 8 w, 22-25 g) 1) Control (10)
2) PM (10)
3) PM+Tubeimoside I 45, 90, 180 mg/kg (10 each)
PM2.5 i.n. Three times (Day 7, 14, 21) Tubeimoside I i.g., 21 d Lung : iNOS, MDA, NO ↓ / SOD ↑ BALF : Albumin, ACP, AKP, LDH, IL-6, TNF-α ↓ Lung inflammation in histological analysis ↓

Fei Y24 (2019) China SPF SD rat (M, NR, 180-200 g) 1) Normal (NR)
2) MXD 16.4 g/kg (NR)
3) PM (NR)
4) PM+MXD
4.1, 8.2, 16.4 g/kg (NR)
PM2.5 i.t. Five times (Day 1, 3, 5, 7, 9) MXD (Ma Xing Shi Gan Decoction) i.g., 5 d Lung : MDA, MPO, HMGB1, TLR4, MyD88, p-p65 ↓ BALF : Protein, Total cell, Macrophage, Neutrophil, IL-1β, IL-6, TNF-α ↓ Serum : IL-1β, IL-6, TNF-α, ↓ Pathological score in lung, Lung water content ↓

Lee WH25 (2019) Korea BALB/c mouse (M, 7 w, 27 g) Group 1
1) Normal (5)
2) Rg4 15 mg/kg (5)
3) PM (5)
4) PM+Rg4 1, 2, 4, 7.5, 15 mg/kg (5 each)
Group 2
1) Normal (5)
2) PM (5)
3) PM+Rg4 1, 4, 7.5, 15 mg/kg (5 each)
PM2.5 (DEP NIST 1650b) i.t. 10 d Ginsenoside Rg4 i.g., 10 d BALF : Total leukocyte, IL-6, TNF-α ↓ Vascular permeability in Evans blue dye ↓

Li C26 (2019) China Mouse (M, 8 w, 18-22 g) 1) Normal (10)
2) PM (10)
3) PM+Ursolic acid derivative 10, 50, 100 mg/kg (10 each)
PM2.5 i.n. 7 d Ursolic acid derivative NR, 7 d BALF : Albumin, ACP, ALP, LDH, MDA, NO, NOS, IL-6, TNF-α ↓ / SOD ↑ Lung inflammation in histological analysis ↓

Xu Y27 (2019) China Mouse (M, NR, NR) 1) Normal (NR)
2) PM (NR)
3) PM+1-methylhydantoin (NR)
4) PM+Aspirin (NR)
5) PM+Coumpound 2 (NR)
PM2.5 i.n. NR Lead compound 1-methylhydantoin i.g., 3 d Lung inflammation in histological analysis ↓

Han SH28 (2020) Korea ICR mouse (M, 5 w, NR) 1) Normal (8)
2) PM (8)
3) PM+LAM 200, 400 mg/kg (8 each)
Coal fly ash+DEP Intranasal-tracheal Two times (Day 17, 20) LAM (Nature herb mixture containing Laminaria japonica Areschoung) i.g., 14 d Blood : Leukocyte, Lymphocyte, Monocyte, Neutrophil, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, Histamine, Prostaglandin E2, IgE ↓ Phenol red secretion in trachea ↑

Lee YS29 (2020) Korea C57BL/6 mouse (F, 7 w, NR) 1) Control (NR)
2) PM (NR)
3) PM+PM014 50, 100, 200 mg/kg (NR each)
4) PM+DEX 10 mg/kg (NR)
PM10 (ERM-CZ120) i.t. Four times (Day 0, 2, 7, 9) PM014 i.g., Six times (Day 0, 2, 5, 7, 9, 12) Lung : IL-1β, IL-8, IL-17 ↓ BALF : Total cell, Eosinophil, Lymphocyte, Macrophage, Neutrophil ↓ Lung inflammation in histological analysis ↓

Wang Y30 (2020a) China SD rat (M, NR, 200-250 g) 1) Normal (NR)
2) MXD 16 g/kg (NR)
3) PM (NR)
4) PM+MXD 4, 8, 16 g/kg (NR each)
PM2.5 i.t. Four times (Day 1, 3, 5, 7) MXD (Ma Xing Shi Gan Decoction) i.g., 7 d Lung : TUNEL-positive cell, Cytochrome c, C-caspase-3 ↓ Lung injury score ↓

Wang Y31 (2020b) China SPF SD rat (M, 5-6 w, 180-200 g) 1) Normal (NR)
2) MXD 16.4 g/kg (NR)
3) PM (NR)
4) PM+MXD
4.1, 8.2, 16.4 g/kg (NR each)
PM2.5 i.t. Four times (Day 1, 3, 5, 7) MXD (Ma Xing Shi Gan Decoction) i.g., 7 d Lung : TGF-β, p-Smad3 ↓ / Claudin-5, E-cadherin, Vimentin, ZO-1 ↑ BALF : Total cell, Protein content ↓ Pathological score in lung ↓ Lung water content ↓ Body weight ↑ Clinical score ↓

Yang WK32 (2020) Korea BALB/c mouse (M, 6-8 w, NR) 1) Normal (8)
2) PM+DEP (8)
3) PM+DEP+GHX02 100, 200, 400 mg/kg (8 each)
4) PM+DEP+DEX 3 mg/kg (8)
PM10+DEP i.n. Three times (Day 4, 7, 10) GHX02 (Gwaruhaengryeon-hwan) i.g., every other day for 12 d Lung and BALF : Total cell, CD4+/CD3+, CD8+/CD3+, GR1+/CD11b+ ↓ BALF : Neutrophil, IL-17, TNF-α, MIP2 ↓ Lung inflammation in histological analysis ↓

Pei C33 (2021) China SD rat (M, NR, 120-150 g) 1) Normal (7)
2) AS-IV 100 mg/kg (7)
3) PM (7)
4) PM+AS-IV 50, 100 mg/kg (7 each)
5) PM+3-methyladenine 15 mg/kg (7)
6) PM+AS-IV 100 mg/kg+ 3-methyladenine 15 mg/kg (7)
PM2.5 i.t. Two times (Day 1, 2) AS-IV (Astragaloside IV) i.p., 3 d Lung : MDA, LC3B, p62, p-PI3K, p-AKT, p-mTOR, Cytoplasmic and nuclear p65 ↓ / CAT, SOD ↑ BALF : C-reactive protein, IL-6, TNF-α ↓ Lung injury score ↓ Lung wet/dry ratio ↓ Autophagic vacuoles in alveolar macrophages ↓

Wang Y34 (2021) China ICR mouse (M, NR, 18-22 g) Group 1
1) Normal (6)
2) PM (6)
3) PM+RUS 0.1, 0.3, 1 mg/kg (6 each)
4) PM+DEX 1 mg/kg (6) Group 2 1) Normal (6)
2) PM (6) 3) PM+RUS 1 mg/kg (6)
4) Normal+TLR4-knockout (6)
5) PM+TLR4-knockout (6)
6) PM+RUS 1 mg/kg+TLR4-knockout (6)
Urban PM (SRM 1648a) i.t. One time RUS (Ruscogenin) i.g., 1 h prior to PM treatment+1, 3, 6, 12 h after PM treatment Lung : p-p65, TLR4, MyD88 ↓ / VE-cadherin ↑ BALF and Serum : MPO, NO, IL-1β, IL-6 ↓ Lung injury score ↓ Lung wet/dry ratio ↓ Vascular permeability in Evans blue dye ↓ Average optical density in lung ↓

Cao L35 (2022) China Wistar rat (M, NR, 190-220 g) 1) Blank control (10)
2) Normal saline 1 ml/kg (10)
3) PM (10)
4) PM+Rhodiola wallichiana 4 ml/kg (10)
PM2.5 i.t. Once a week for 4 w Rhodiola wallichiana i.p., 14 d Lung : 4-HNE ↓ BALF and Serum : IL-1β, IL-6, TNF-α, 4-HNE, 8-OHdG, Protein carbonyl content ↓ Lung inflammation in histological analysis ↓

Deng L36 (2022) China BALB/cJ mouse (M, 7-8 w, 20±2 g) 1) Normal (6)
2) PM (6)
3) PM+Baicalin 25, 50, 100 g/kg (6)
4) PM+Claricid 65 mg/kg (6)
PM2.5 Oral-nasal 6 w Baicalin i.g., 6 w Lung : Caspase-1, ASC, HMGB1, NLRP3 ↓ Lung, BALF, Serum : IL-1β, IL-18, TNF-α ↓ Spleen index, Lung index, Histological score ↓ Minute volume, Specific airway resistance, Functional residual capacity ↓

Huang D37 (2022) China C57BL/6 mouse (M, 6-8 w, 20-22 g) 1) Control (7)
2) AS-IV 100 mg/kg (7)
3) PM (7)
4) PM+ AS-IV 50, 100 mg/kg (7 each)
5) PM+ AS-IV 100 mg/kg +Nigericin 4 mg/kg (7)
PM2.5 i.t. Two times (Before sacrification 12 h, 36 h) AS-IV (Astragaloside IV) i.p., 3 d Lung : MDA, MPO, p-IκBa, p-p65, NLRP3, ASC, cleaved caspase1/pro caspase1, cleaved GSDMD/GSDMD, cleaved IL-1β/IL-1β ↓ / SOD ↑ BALF : IL-1β, IL-6, IL-18, TNF-α ↓ Serum : LDH ↓ Lung injury score ↓ Lung wet/dry ratio ↓ Survival rate ↑ Pyroptosis rate in lung ↓

Hou W13 (2022) China BLAB/c mouse (F, NR, 18-25 g) 1) Control (10)
2) PM (10)
3) PM+GBZK 8, 16, 32 g/kg (10 each)
PM2.5 i.n. 4 w GBZK (Gu-Ben-Zhi-Ke-Zhong-Yao) i.g., 4 w Lung : MDA, MPO, α-smooth muscle actin, Collagen Ⅰ, HMGB1, p-p65 ↓ / GPx, SOD ↑ BALF : Total cell, Neutrophil ↓ BALF and Serum: IL-1β, IL-6, TNF-α ↓ Lung injury score ↓ Lung wet/dry ratio ↓ Pulmonary fibrosis in Masson’s trichrome staining ↓

Kim CY38 (2022) Korea BALB/c mouse (M, 7 w, NR) Group 1
1) Normal (10)
2) SsnB 0.4 mg/kg (10)
3) PM (10)
4) PM+SsnB 0.04, 0.1, 0.2, 0.4 mg/kg (10)
5) PM+SsnB (10) 0.4 mg/kg+ LY294002 7.5 mg/kg (10)
6) PM+DEX 5 mg/kg (10)
Group 2
1) Normal (NR)
2) SsnB 0.4 mg/kg (NR)
3) PM (NR)
4) PM+SsnB 0.4 mg/kg (NR)
5) PM+SsnB 0.4 mg/kg+ LY294002 7.5 mg/kg (NR)
6) DEX 5 mg/kg (NR)
7) PM+DEX 5 mg/kg (NR) Group 3
1) Normal (NR)
2) SsnB 0.4 mg/kg (NR)
3) PM (NR) 4) PM+SsnB 0.4 mg/kg (NR) Group 4
1) Normal (NR)
2) SsnB 0.4 mg/kg (NR)
3) PM (NR)
4) PM+SsnB 0.2 m, 0.4 g/kg (NR)
5) DEX 5 mg/kg (NR)
6) PM+DEX 5 mg/kg (NR)
Diesel PM2.5 (NIST 1650b) i.n. One time SsnB (Sparstolonin B) Intravenous, one time (30 minutes after PM treatment) Lung : MPO, LC3, Beclin 1, ATG3, ATG5, ATG12, TLR2, TLR4, MyD88, p-mTOR, p-Akt, p-PI3K ↓ BALF : Total protein, Total cell, Total lymphocyte, NO, TNF-α, IL-1β ↓ Lung injury score ↓ Lung wet/dry ratio ↓ Vascular permeability in Evans blue dye ↓

Kim SH39 (2022) Korea BLAB/c mouse (M, NR, 7 w) 1) Normal (NR)
2) PM+DEP (NR)
3) PM+DEP+RML 100, 200 mg/kg (NR)
4) PM+DEP+DEX 3 mg/kg (NR)
PM10+DEP Intranasal-tracheal Three times (Day 10, 13, 16) RML (Rehmanniae Radix, Mori Folium, Liriopie Tuber mixture) i.g., 11 d Lung : Total cell, COX-2, NOS-Ⅱ, TNF-α, MUC5AC, TRPV1, TRPA1 ↓ BALF : Total cell, IL-17A, CXCL-1 ↓ Serum : Neutrophil, Symmetric dimethylarginine ↓ / Lymphocyte, Monocyte ↑ Lung inflammation in histological analysis ↓

Lee JS40 (2022) Korea BALB/c mouse (M, 5 w, NR) 1) Normal (8)
2) PM (8)
3) PM+GR30 200, 400 mg/kg (8 each)
PM10 Inhalation by compressor nebulizer One time (Day 22) GR30 (Ethanolic Extract of Lycium chinense Root) i.g., 21 d Lung : TNF-α, Bax ↓ Serum : Total IgE ↓

Park SM41 (2022) Korea SPF/VAF Inbred BALB/ cAnNCrlOri mouse (M, 6 w, NR) 1) Normal (10)
2) PM (10)
3) PM+AsE 100, 200, 400 mg/kg (10 each)
4) PM+DEX 0.75 mg/kg (10)
PM2.5 i.n. Two times (Day 0, 2) AsE (Adenophora Stricta Root Extract) i.g., 10 d Lung : Total cell, Eosinophil, Leukocyte, Lymphocyte, Monocyte, Neutrophil, Lipid peroxidation, Reactive oxygen species, TNF-α, IL-6, CXCL-1, CXCL-2, NF-κB, p38, Bax, MMP-9, MMP-12, MUC5AC, Muc5B ↓ / CAT, GSH, SOD, Acetylcholine, Bcl-2, Substance P ↑ Lung weight ↓ Congested region in lung ↓

Wang Y42 (2022) China SD rat (M, 8 w, 110-150 g) Group 1
1) Normal (7)
2) Sipeimine 30 mg/kg (7)
3) PM (7)
4) PM+Sipeimine 15, 30 mg/kg (7 each) Group 2
1) Normal (7) 2) PM (7)
3) PM+Sipeimine 30 mg/kg (7)
4) PM+Sipeimine 30 mg/kg+RSL3 10 mg/kg (7) Group 3
1) Sipeimine 30 mg/kg (7)
2) PM+Sipeimine 30 mg/kg (7)
3) PM+LY294002 5 mg/kg (7)
4) PM+Sipeimine 30 mg/kg+ LY294002 5 mg/kg (7)
PM2.5 i.t. 2 d Sipeimine i.p., 3 d Lung : MDA, 4-HNE, Tissue iron ↓ / GSH, GPx4, Nrf2, HO-1, Ferritin heavy chain 1, SLC7A11 ↑ BALF : IL-1β, TNF-α ↓ Lung injury score ↓ Lung wet/dry ratio ↓

Yang WK43 (2023) Korea BALB/c mouse (M, NR, NR) 1) Normal (NR)
2) PM+DEP (NR)
3) PM+DEP+Korea Red Ginseng Extract 75, 150, 300 mg/kg (NR)
4) PM+DEP+DEX 3 mg/kg (NR)
PM4+DEP i.n. Three times (Day 4, 7, 10) Korean Red Ginseng i.g., 12 d Lung : Total cell, NOS, IL-6, IL-17, TNF-α, COX-2, CXCL-1, MUC5AC, MCP-1, MIP2, TRPA1, TRPV1, Interleukin-1 receptor-associated kinase 1, CD11b+, CD4+/CD69+, CD4+/CD62L+/CD107a+ ↓ BALF : Total cell, Eosinophil, Neutrophil, IL-17, IL-1β, TNF-α, CXCL-1, MIP2, CD3+/CD4+, CD4+/CD69+, Gr-1+/CD11b+ ↓ Blood : Eosinophil, Monocyte, Neutrophil in blood ↓ / Leukocyte, Lymphocyte ↑ Index number degree of normal to damage (alveolar, blood, tracheol, inflammatory, collagen) ↓ Mean number of PAS-positive cell in bronchiolar basement membrane ↓

Table 2

Studies Using Animal Models Induced by Particulate Matter and Other Materials for Targeting Respiratory Diseases

Author (year) origin Animal (Sex, age, weight) Target disease group (number of animals in group) Materials used for inducing animal models route and duration of PM administration Intervention route and duration of administration Results
Wang P44 (2019) China BALB/c mouse (F, 8-12 w, 20±2 g) Asthma
1) Normal (15)
2) PM+OVA (15)
3) PM+OVA+SAD 0.9, 1.8 g/kg (15 each)
4) PM+OVA+DEX 0.75 mg/kg (15)
1) OVA Subcutaneous (Day
1) i.p. (Day 8)
2) OVA NR Daily for 15-28 th day+ every other day for 30-42 th day
3) PM2.5 i.t. Four times (Day 29, 33, 37, 41)
SAD (San’ao decoction) i.g., 29-42 th days Lung : TRPA1, TRPV1 ↓ BALF : Eosinophil, Neutrophil, IL-13, Prostaglandin D2, Nerve growth factor ↓ / Substance P : Not significant Blood : Eosinophil ↓ Lung injury score ↓ Airway resistance ↓ Lung compliance ↑

Nam YK45 (2020) Korea BALB/c mouse (F, 5 w, NR) Allergic asthma
1) Normal (7)
2) OVA+PM (7)
3) OVA+PM+BHT 6.29, 62.9, 629 mg/kg (7 each) 4) OVA+PM+DEX 3 mg/kg (7)
1) OVA i.p. Three times (Day 0, 7, 14)
2) OVA+PM i.n. 21-23 th day
BHT (Banhahubak-Tang tablet) i.g., 24 d Lung : IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, IL-17A, TNF-α, p-JAK-1, p-STAT6 ↓ / NF-κB in nuclear and cytosol, p-IκB-a : Not significant BALF : Total cell, Lymphocyte, Macrophage, Neutrophil ↓ Serum : IgE, IgG ↓ Pulmonary fibrosis in Masson’s trichrome staining ↓ Epithelial thickness in lung and trachea ↓ PAS-positive cells in lung and trachea ↓

Li J46 (2021) China SD rat (M, 6-9 w, NR) Chronic obstructive pulmonary disease
1) Normal (8)
2) Model (8)
3) Model+ECC-BYF 5.5 mg/kg (8) 4) Model+N-acetylcysteine 108 mg/kg (8)
1) Cigarette smoke (Inhalation, twice daily for 8 w) +Klebsiella pneumonia suspension (i.t., once every 5 days)
2) PM2.5 Exposure of PM2.5 atmosphere in whole-body exposure chamber 8 w
ECC-BYF (Effective-component compatibility of Bufei Yishen formula) i.g., 8 w Lung : CAT, SOD2, Nrf2, HO-1, Forkhead box class O3a ↑ BALF and Serum : MDA ↓ / SOD ↑ Lung injury score ↓ Mean linear intercepts of alveolar ↓ Mean alveolar number in lung ↑ Tidal volume, Peak expiratory flow, Expiratory flow at 50% tidal volume, FVC, FEV0.3, FEV0.3/FVC ↑

Han JM47 (2022) Korea BALB/c mouse (F, NR, NR) Asthma
1) Normal (6)
2) OVA+PM (6)
3) OVA+PM+AEO 0.0002, 0.02% (6) 4) OVA+PM+DEX 2 mg/kg (6)
1) OVA i.p. Three times (Day 21, 28, 35)
2) OVA+PM10 i.n. 46-48 th day
AEO (Asarum sieboldii Radix Essential Oil) Nasal inhalation by nebulizer, 3 times per week for 7 w Lung : IL-1β, IL-4, IL-6, IL-13, TNF-α, TGF-β, MMP-1, MMP-2, MMP-9, Collagen type Ⅰ alpha 1, Collagen type Ⅲ alpha 1, Periostin, Snail, Vimentin, N-cadherin, Fibronectin ↓ / E-cadherin ↑ BALF : Total cell, Eosinophil, Lymphocyte, Macrophage, Neutrophil ↓ Serum : IgE, IgG2a ↓ Pulmonary fibrosis in Masson’s trichrome staining ↓ Epithelial thickness, goblet cell in lung and trachea ↓

Ko HM48 (2022) Korea BALB/c mouse (F, 6 w, NR) Allergic asthma
1) Normal (5)
2) OVA (5)
3) OVA+PM (5) 4) OVA+PM+Rosa laevigata (i.g.) 50, 100 mg/kg (5 each)
5) OVA+PM+Rosa laevigata (intratracheal) 50, 100 mg/kg (5 each)
1) OVA i.p. Two times (Day 0, 14)
2) OVA+PM i.n. 21-26 th day
3) PM i.t. Two times (After last OVA+PM treatment at 6h intervals)
Rosa laevigata
1) i.g., 27d
2) i.t., Two times (Day 3, 17)
Lung : IL-1β, IL-6, IL-7A, p-ERK, p-p38, MUC5AC ↓ BALF : Total cell, Eosinophil, Lymphocyte, Macrophage, Neutrophil ↓ Serum : IL-4, IL-5, TNF-α, Total IgE, Eotaxin ↓ Inflammatory index, Epidermal thickness ↓ Spleen weight to body weight ↓ Lung weight to body weight ↓

ACP : acidic phosphatase, AKP : alkaline phosphatase, ATG : autophagy related 3, BALF : bronchoalveolar lavage fluid, CAT : catalase, CD : cluster of differentiation, COX-2 : cyclooxygenase-2, CXCL : chemokine (C-X-C motif) ligand, d : day, DEP : diesel exhaust particle, DEX : dexamethasone, F : female, FEV0.3 : forced expiratory volume in 0.3 second, FVC : forced vital capacity, GSH : glutathione, GPx : glutathione peroxidase, h : hour, HMGB1 : high mobility group box 1, Ig : immunoglobulin, i.g. : intragastric, IL : interleukin, i.n. : intranasal, iNOS : inducible nitric oxide synthase, i.p. : intraperitoneal, i.t. : intratracheal, JAK : Janus kinase, KGF : keratinocyte growth factor, LDH : lactate dehydrogenase, M : male, MCP-1 : monocyte chemoattractant protein-1, MDA : malondialdehyde, MIP2 : macrophage inflammatory protein 2, MMP : matrix metalloproteinase, MPO : myeloperoxidase, mTOR : mammalian target of rapamycin, MyD88 : Myeloid differentiation primary response 88, NF-κB : nuclear factor kappa B, NO : nitric oxide, NOS : nitric oxide synthase, NR : not reported, Nrf2 : nuclear factor erythroid 2-related factor, OVA : ovalbumin, PI3K : phosphoinositide 3-kinase, PM : particulate matter, p- : phosphorylated, SD : Sprague Dawley, SOD : superoxide dismutase, SPF : specific pathogen free, STAT6 : signal transducer and activator of transcription 6, TGF-β : transforming growth factor-beta, TLR : Toll-like receptor, TNF-α : tumor necrosis factor-alpha, TRPA1 : transient receptor potential ankyrin 1, TRPV1 : transient receptor potential cation channel subfamily V member 1, VAF : virus antibody free, w : week, 4-HEN : 4-hydroxynon