Gefitinib 내성 후 Erlotinb과 한방 치료를 병행하여 호전된 뇌전이를 동반한 재발성 L858R 변이 비소세포폐암 환자 1례
A Case Report of Recurrent L858R Mutation Non-Small-Cell Lung Cancer with Brain Metastases Treated with Erlotinib and Traditional Korean Medicine After Failure with Gefitinib
Article information
Abstract
Objectives:
The purpose of this study is to report the case of a patient with recurrent L858R mutation non-small-cell lung cancer with brain metastases treated with erlotinib and traditional Korean medicine after gefitinib failure.
Methods:
The patient was treated with erlotinib beginning in November 2021, and gamma knife surgery was performed on November 8, 2021. The dose of erlotinib was 150 mg/day every four weeks. At the same time, the patient was treated with traditional Korean medicine. Tumor size and cerebral edema were measured using computed tomography and magnetic resonance imaging, respectively. Adverse events were evaluated using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0.
Results:
After treatment with erlotinib and traditional Korean medicine for six months, the extent of the growing nodule in the right upper lobe decreased during the first three months and remained stable for the following three months. Peritumoral edema showed an increase three months after gamma knife surgery, but partial improvement of cerebral edema was confirmed with additional traditional Korean medicine six months after gamma knife surgery. The symptoms of discomfort and physical activity gradually improved.
Conclusions:
This case study suggests that the combination of EGFR-TKI and traditional Korean medicine may contribute to a reduction in tumor size and cerebral edema while improving quality of life.
I. 서 론
폐암은 2020년 암 사망자 82,204명 가운데 전체의 22.7%인 18,673명을 차지하는 암 사망 1위 질환이며1 그 발생률이 높은 데 비해 5년 상대 생존율이 낮아 예후가 불량하다2.
2000년대 이후 표적치료제가 개발되면서 다양한 암종에 적용되었는데, 비소세포폐암(None small cell lung Cancer, NSCLC)의 치료에 있어서도 Epidermal growth factor receptor(EGFR), Anaplastic lymphoma receptor(ALK), ROS Proto-Oncogene 1(ROS1), B-Raf Proto-Oncogene(BRAF) 등 유전자 돌연변이가 있는 환자에게 표적치료제가 활용되고 있다. EGFR은 상피세포의 성장과 분화에 관여하는 성장인자 신호와 결합해 세포 안쪽으로 그 신호를 전달하는 수용체 단백질이다. EGFR이 Epidermal growth factor (EGF)나 Transforming growth factor(TGF) 등 리간드와 결합하게 되면 동형이합체화(homodimerization) 또는 이형이합체화(heterodimerization)가 되어 그 하위의 신호전달체계를 활성화시켜 Phosphoinositide3 -kinase(PI3K)/Protein kinase B(PKB or AKT)/ mammalian Target of rapamycin(mTOR) 경로 및 Rat sarcoma viral oncogene homolog(RAS)/Rapidly accelerated fibrosarcoma(RAF)/Mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase(MEK)/Mitogen -activated protein kinase(MAPK) 경로를 통하여 세포성장에 관여하게 된다.
EGFR의 돌연변이는 비소세포폐암 중 비편평세포암, 특히 선암(Adenocarcinoma)에서 주로 발견되는데, 가장 흔한 EGFR 돌연변이는 Exon 19번 결손과 Exon 21번 Leucine858Arginine(L858R) 돌연변이로 전체 EGFR 돌연변이의 90%가량을 차지한다.
Epidermal growth factor Tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI)는 EGFR의 세포내영역(intracellular domain)의 티로신인산화효소(tyrosine kinase)에 선택적으로 결합하여 Adenosine triphosphate(ATP)가 결합하는 것을 억제함으로써 하위 신호경로를 차단하게 된다. Gefitinib과 Erlotinib으로 대표되는 1세대 EGFR-TKI는 여성, 선암, 비흡연자, 동아시아 인종, EGFR 유전자 돌연변이가 있는 경우 효과가 있는 것으로 알려져 있다3. 그러나 이러한 EGFR-TKI의 사용은 8~15개월 뒤 또 다른 EGFR 돌연변이들을 발생시켜, 이에 대한 미충족 수요가 지속적으로 발생하는 상황이다. 또한 1, 2세대 EGFR-TKI 내성의 50%에서 발견되는 Threonine790 Methionine (T790M) 돌연변이에서는 3세대 EGFR-TKI인 Osimertinib을 사용할 수 있지만, 발견되지 않을 경우 기존 항암화학요법을 사용할 수밖에 없다4.
이러한 표적치료제의 내성에 따른 미충족 수요가 지속적으로 발생하는 상황에서 EGFR-TKI 내성 비소세포폐암에 대하여 현대의학과 한의학의 병합 치료가 표준 치료의 부작용을 완화하고 항종양 효과 증대를 더욱 증대한다는 연구 결과가 발표되고 있다5.
본 증례는 이러한 최신 연구 동향에 맞춰 Gefitinib 내성 후 Erlotinib과 한방 치료를 병행한 결과를 후향적으로 분석한 것으로 감마나이프 수술 이후 뇌부종 및 혈전, 뼈전이와 방사선 치료로 인한 골반 통증 및 염증, NK세포 저하, 피부 건조감/소양감과 가래를 동반한 돌발성 기침 등의 현대의학 치료 부작용을 완화하고 환자 삶의 질을 개선했으며, 흉부 전산화단층촬영(Chest Computed Tomography, Chest CT)상 부분 반응(Partial Response, PR)을 유도했기에 종양의 크기 감소는 물론 활성화 억제에 효과를 보였다고 판단되어 보고하는 바이다.
II. 본 론
본 증례의 연구를 위해 환자동의서 및 보건복지부 지정 공용기관생명윤리 위원회(Institutional Review Board, IRB)의 신속심의 승인(P01-202209-01-010)을 획득하였다.
1. 환 자 : F/62
2. 치료기간 : 2021년 11월-2022년 5월
3. 진단 시 조직검사 및 병기
1) 최초 진단 : 2017년 5월
2) 조직검사 및 병기
(1) 2017년 5월 수술 후 폐조직 : NSCLC, Adenocarcinoma. pT3N1M0. mEGFR, ALK, ROS, Programmed Death-Ligand 1(PD-L1) (-).
(2) 2018년 10월 17일 Real Time Polymerase chain reaction(PCR) : mEGFR(L858R)(+), ALK(-), PD-L1/SP263/142 20%, 12%, 15%
4. 과거력 및 가족력
1) 과거력 : DM(-), HTN(ー). 비흡연자.
2) 가족력 : (-)
5. 현병력
상기환자는 2016년 11월부터 발생한 만성 기침이 점차 악화되어 ⃝⃝병원에서 2017년 5월 시행한 CT, 조직검사 결과 NSCLC Adenocarcinoma로 진단되어 6월 우하엽절제술(Right Lower Lobectomy, RLLobectomy)를 시행하였으며, 수술 과정에서 원발암과 인접한 폐내림프절 전이(intrapulmonary node metastases)가 확인되어 pT3N1M0로 최종병기가 결정되었다. 이후 병리검사상 mEGFR, ALK, ROS 등의 돌연변이가 발견되지 않고, PD-L1 역시 음성으로 확인되어 2017년 6월 27일부터 8월 2일까지 보조 방사선요법(Adjuvant Radiotherpy, Adj.RTx)과 보조 항암요법(Adjuvant Chemotherapy, Adj.RTx) (Alimta/Carboplatin)을 시행하였다. 이후, 경과관찰 중 2018년 10월 17일 좌측 좌골 전이(Lt.ischial bone metastases)가 확인되어 10월 17일부터 11월 5일까지 RTx를 하였으며, Real time PCR 검사상 mEGFR(L858R)(+), ALK(-), PD-L1/SP263/142 20%, 12%, 15% 확인되어 18년 10월 30일부터 Gefitinib 250mg를 복용하였다. 이후 2020년 8월 우측 관골구 전이(Rt.acetabular metastases)로 인한 진행 병변(Progressive Disease, PD) 확인되어 8월 13일~26일까지 RTx를 시행하였는데, 이후 follow up chest CT상 우상엽(Right upper lobe, RUL)의 결절(nodule) 크기가 조금씩 증가하였다. 2021년 7월 5일 시행한 양전자 방출 전산화 단층촬영(Positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)상 2021년 1월 18일 대비 RUL의 uptake가 0.9→1.5로 증가되어 있어 PD 확인되었고, 항암제 변경을 위한 7월 9일 Real time PCR 검사에서 EGFR 돌연변이는 검출되지 않았다. 이후 2021년 10월 5일 뇌-자기공명영상(Brain Magnetic Resonance Imaging, B-MRI)상 뇌전이(Brain metastases)가 확인되어 11월 8일 감마나이프를 시행하였고, 11월 10일부터 Erlotinib 150 mg을 복용하기 시작하면서 본원에 입원하여 한방치료를 병행하였다.
6. 주소증
1) 가래를 동반한 간헐적인 기침 : 2017년 5월 진단 당시 Numeric Rating Scale(이하 NRS) 6점 정도의 가래를 동반한 돌발성 기침을 하루 평균 6회 정도 지속적으로 호소하였다. 이후 2021년 11월 15일 당시 NRS 3점 정도의 가래를 동반한 간헐적 기침을 하루 평균 2회 정도 호소하는 상태로 내원하였다. 2021년 11월 10일부터 Erlotinib 150 mg을 복용하면서 항암치료의 부작용으로 가래를 동반한 기침이 증가하여 2022년 2월경에는 NRS 5점 정도의 가래를 동반한 돌반성 기침을 하루 평균 6회 정도 지속적으로 호소하였다.
2) 두피의 피부발진 및 건조증/소양증 : 2018년 10월 30일부터 Gefitinib 250 mg을 복용하면서, NRS 6점의 두피의 피부발진으로 Minocycline 200 mg을 복용하였고 이후 NRS 2점 정도로 유지하였다. 2021년 11월 10일부터 Erlotinib 150 mg을 복용하기 시작하면서, 복용 2주 뒤부터 NRS 6점의 두피 피부발진이 동반되었다. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI-CTCAE)에 따라 나눠진 피부 발진의 등급 중 2등급에 해당되었다. 이에 Minocycline 200 mg을 재복용하기 시작하면서 피부발진은 NRS 2점 정도로 줄어들었으나, 피부건조증과 소양증이 증가하여 2022년 2월경에는 NRS 6점 정도의 불편감을 호소하였다.
3) 골반 관절통 : 2018년 10월 Lt.ischial bone metastases 및 2020년 8월 Rt.acetabular bone metastases로 각각 NRS 8점, 7점 정도의 관절통을 호소하였다가 RTx 시행 이후 2021년 11월 15일 내원 당시 NRS 3점 정도의 관절통을 호소하였다. 이후 Erlotinib 150 mg을 복용하면서 피부 및 호흡기계 부작용으로 인해 불면 및 기력저하가 지속되면서 골반 관절통도 악화되어 2022년 2월경에는 NRS 5점 정도의 관절통을 호소하였다.
4) 신체활력도 저하 : 2021년 11월 10일부터 Erlotinib 150 mg을 복용하면서 피부 및 호흡기계 부작용으로 인해 불면 및 기력저하가 지속되었다. 깨어 있는 시간 중 침상에 누워있는 시간이 50% 미만이었으며 항암치료로 인해 기력저하와 함께 식욕저하를 호소하였다. Eastern Cooperative Oncology Group(이하 ECOG) Gr 2으로 측정되었다.
7. 치료방법
1) 한방치료
(1) 한약치료
① 항암단(抗癌丹) : Erlotinib의 치료효과를 개선하여 암세포의 성장 억제 및 암조직 축소, 전이 억제, 면역력 보강을 목적으로 1일 2회(매 식후 1시간) 1환씩 꾸준히 복용하였다(Table 1).
Prescription of Hangam-dan
② 십전대보탕가감방(十全大補湯加減方) : 감마나이프 수술 이후의 뇌부종 감소, 누적된 항암치료의 부작용으로 인한 피부의 건조증과 소양증 및 가래를 동반한 돌발성 기침 개선, 뼈전이 및 방사선 치료로 인한 골반 통증 및 염증개선, 자연살해세포(Natural killer cell, NK cell)와 같은 면역 기능과 기력저하 등의 신체 활력도 개선을 목적으로 1일 3회(매 식후 1시간) 120 cc씩 꾸준히 복용하였다. 항암단과의 복용 시간은 겹치지 않고 띄우도록 하였다(Table 2).
Prescription of Sipjeondaebo-tanggagambang
(2) 약침치료 : 행인약침(1 vaial에는 30 g의 행인에서 추출한 추출물이 들어있다)을 일주일에 2회 肺輸(BL13), 中府(LU1), 雲門(LU2), 足三理(ST36), 腎輸(BL23), 氣海(RN6)에 자입하였다.
(3) 침치료 : 수술 및 흉부 방사선, 항암 치료 이후 지속된 가래를 동반한 간헐적 기침 경감을 위해 1일 1회 兩側 足三理(ST 36), 腎輸(BL23), 氣海(RN6), 隔輸(BL17), 太淵(LU9), 關元(RN4), 內關(PC6), 大椎(DU14), 尺澤(LU5), 肺輸(BL13), 中府(LU1), 雲門(LU2) 穴位(혈위)에 20~25분간 유침하며, 0.25×30 mm(동방침)의 호침을 사용하였다.
2) 병행한 현대의학적 치료
(1) 항암화학요법 : Erlotinib 150 mg QD로 2021년 11월 10일부터 복용하였다.
8. 치료 평가
1) 종양의 위치, 크기 및 변화는 Chest CT, B-MRI를 통해 평가하였다.
2) Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) : 고형종양에서의 치료반응에 대한 객관적 평가기준으로 고형암 치료법을 평가하는 임상시험에서 대부분 사용되는 평가기준이다. RECIST version 1.1에 따르면 종양에 대한 치료반응은 Complete Response(CR), Partial Response(PR), Progressive Disease(PD), Stable Disease(SD)로 나누어 평가한다6,7. 본 증례에서는 이에 근거하여 종양에 대한 치료반응을 평가하였다.
3) NCI-CTCAE : NCI-CTCAE는 암환자에게 사용한 치료로 인한 부작용의 정도를 정량화, 표준화시킨 평가도구로 1등급에서 5등급까지로 분류하고 있다. Grade 1은 무증상이거나 증상이 경미하여 경과관찰을 요하는 상태, Grade 2는 중등도의 부작용으로 원활한 일상생활에 제약이 있는 상태, Grade 3는 당장의 생명의 위협은 없으나 중증의 상태로 일상생활이 불가한 상태이며 Grade 4는 생명의 위협이 있는 상태로 긴급한 치료가 필요한 상태이며 Grade 5는 부작용으로 인한 사망에 이른 것을 의미한다. 본 증례에서는 NCI-CTCAE version 5.0에 의하여 치료에 따른 간기능, 신장기능, 골수억제기능의 부작용을 평가하였다8.
4) ECOG : ECOG는 암환자의 움직임과 활동 정도 파악을 위해 개발된 측정도구로 환자의 상태를 0~5점으로 구분하여 환자의 의학적 상태를 포괄적으로 반영한다. Grade 0은 질병 이전의 상태로 제한 없이 활동할 수 있는 상태, Grade 1은 경미한 증상이 있으나 거의 완전한 거동이 가능한 상태, Grade 2는 낮 시간 동안 50% 미만으로 누워 지내는 상태로 자신을 돌볼 수 있고 직장 생활은 불가능한 상태, Grade 3은 낮 시간 동안 50% 이상 누워 지내는 상태로 최소한의 자신은 돌볼 수 있는 상태, Grade 4는 완전히 누워 지내는 상태로 전혀 자신을 돌볼 수 없는 상태, Grade 5는 사망 상태를 의미한다9.
5) NRS : NRS는 수치평가척도로써 환자의 고통정도를 숫자로 계량화하는 방법이다. 수집이 편리하고 환자의 주관적 호소를 객관적 지표로 나타낼 수 있다는 장점이 있어 자주 사용된다. 0~10점까지 숫자통증등급을 활용하여 통증 없음 0, 경도 1~4, 중간정도 5~6, 심함 7~10으로 구분하여 통증을 객관적으로 평가한다. 본 증례에서는 주증상인 가래를 동반한 간헐적인 기침, 피부건조증과 소양증, 골반 관절통에 대해 평가가 이루어졌다.
6) 혈액검사(Blood Test) : 치료기간 동안 시행된 통합의학치료의 안전성을 검사하기 위하여 본원 임상병리검사실에서 간 기능 검사 및 신장기능검사를 시행하였고, 폐암 관련 종양표지자인 Carcinoembryonic antigen(CEA)와 Cytokeratin fragment 21-1(CYFRA21-1)을 측정하여 병용투여기간 동안의 변화를 관찰하였다. 또한 WBC, CRP 수치 등 염증반응과 관련된 항목의 변화를 관찰하였고, 혈전과 관련하여 d-dimer 수치 변화를, 출혈 및 응고와 관련하여 PT, PTT 수치 변화를, NK 세포의 활성도와 관련하여 NK-cell 수치 변화를 관찰하였다.
9. 치료 경과
1) 종양의 변화
(1) 흉 부 : 2021년 11월 15일 Chest CT상 RUL의 폐결절(growing nodule) 크기가 이전보다 증가하였으나, 2022년 02월 09일까지 Erlotinib과 한방치료를 병행한 이후 촬영한 전산화Chest CT상 이전에 보였던 RUL의 growing nodule 크기가 감소하고 흉부에 새롭게 관찰되는 병변이 없어 RECIST 1.1에 근거하였을 때 PR로 판단되었다. 2022년 05월 11일까지 Erlotinib과 한방치료를 병행한 이후 촬영한 Chest CT상 RUL의 growing nodule의 크기 변화 없이 흉부에 새롭게 관찰되는 병변이 없어 RECIST 1.1에 근거하였을 때 SD로 판단되었다(Fig. 1).
Comparison of computed tomography (CT) images before and after treatment.
A (2021/09/15) : 1. A growing nodule in RUL, increased since 2019.09.02. R/O metastasis. 2. Centrilobular ground glass opacity, no change.
B (2021/11/13) : 1. A growing nodule in RUL, increased since 2019.09.02. R/O metastasis. 2. Centrilobular ground glass opacity, no change.
C (2022/02/09) : Slight decrease of tumor burden. 1. slightly decrease of a nodule in the right upper lobe, r/o lung metastasis. 2. No new LN enlargement in the mediastinum, hilum and supraclavicular fossa.
D (2022/05/11) : Stable disease. 1. No change of a nodule in the right upper lobe, R/O lung metastasis. 2. No new LN enlargement in the mediastinum, hilum and supraclavicular fossa.
(2) 두 부 : 2021년 11월 08일 감마나이프를 시행한 후, 2022년 02월 09일 B-MRI상 좌측 측두후두엽(Lt.temporo-occipital lobe)의 종양 크기(tumor size)가 약간 커지고, 종양주변부 부종(peritumoral edema)의 증가가 확인되었다. 이후 2022년 05월 11일까지 Erlotinib과 한방치료를 병행한 이후 촬영한 B-MRI상 tumor size가 미약하게 감소하였고, peritumoral edema는 부분적인 호전이 확인되었다(Fig. 2).
Comparison of brain magnetic resonance imaging (MRI) images before and after treatment (T2 weighted).
A (2021/10/05) : 1. Increased patchy lobulated necrotic 1.5cm enhancing lesion, Lt.temporo-occipital lobe. 2. no other significant ischemic lesion, hemorrhage, hydrocephalus, mass or atrophic change is noted in cerebral hemisphere, cerebellum, brainstem, ventricle and extra-axial space.
B (2022/02/09) : 1. Mild increase in size of the rim enhancing tumor and progression of peritumoral edema in left temporo-occipital lobe. 2. no other significant ischemic lesion, hemorrhage, hydrocephalus, mass or atrophic change is noted in cerebral hemisphere, cerebellum, brainstem, ventricle and extra-axial space.
C (2022/05/11) : 1. Minimal decrease in size of the rim enhancing tumor and partial improvement of peritumoral edema in left temporo-occipital lobe. 2. no other significant ischemic lesion, hemorrhage, hydrocephalus, mass or atrophic change is noted in cerebral hemisphere, cerebellum, brainstem, ventricle and extra-axial space.
2) 독성의 부작용 : NCI-CTCAE version 5.0으로 평가했을 때 한방치료로 인한 부작용은 발생하지 않았다. 치료기간 중 AST, ALT 등의 간수치는 정상 범위를 유지하여 우려할만한 간 독성은 발생하지 않았으며 BUN, Creatinine 등의 신장 기능 수치도 정상범위로 유지되어 신 독성은 발생하지 않았다. 또한 WBC, CRP도 입원기간동안 정상범위로 유지되어 염증반응을 보이지 않았다. PT, PTT 등의 출혈 및 응고와 관련된 검사에서도 정상범위로 유지되었다(Table 3).
Laboratory Findings
3) 종양표지자 감소 : 폐암의 종양표지자는 CEA, CYFRA 21-1로 정상범위는 각각 0~5 ng/mL, 0~3.3 ng/mL이다. 본 증례의 환자에서 치료 전과 후를 비교하였을 때 CEA는 1.5 ng/mL에서 0.6 ng/mL으로, CYFRA 21-1은 2.3 ng/mL에서 1.0 ng/mL으로 점차 감소된 것을 감안했을 때 항암치료와 더불어 한방치료가 종양표지자 감소에 긍정적 역할을 한 것으로 생각할 수 있다(Table 3).
4) D-dimer 변화 : D-dimer는 체내에서 혈전이 용해될 때 발생하는 단백질 중 하나로 인체 내 응고 및 섬유소 용해 상태를 반영하는 지표이다. 혈청 d-dimer의 정상 상한치는 500 ng/mL로 민감도 및 음성예측도가 높아 일반적으로 혈전 질환에 대한 배제 용도로 활용된다. 정맥혈전형성증 이외에도 외상, 감염, 급성심근경색, 허혈성 뇌졸중, 대동맥박리, 암, 간경화 등에서 증가 할 수 있어 특이도는 낮은 편이다10. 본 증례의 환자에서 치료 전과 후를 비교하였을 때 감마나이프 이후, d-dimer가 2021년 11월 15일 420 ng/mL에서 2022년 02월 14일까지 580 ng/mL로 증가하였고, 이후 한방치료를 병행한 결과 2022년 4월 18일까지 360 ng/mL로 감소하였다. 한방치료가 d-dimer 수치의 감소에 긍정적인 역할을 한 것으로 생각할 수 있다(Table 3).
5) NK 세포 활성도 변화 : NK세포는 종양항원의 사전 감작이 없어도 종양세포를 파괴할 수 있는 선천성 면역의 대표적인 effector 세포로 정상범위는 500 pg/mL 이상이다. 본 증례의 환자에서 치료 전과 후를 비교하였을 때, 2021년 11월 15일 이후, NK세포가 1089.3 pg/mL에서 2022년 02월 14일까지 386.9 pg/mL까지 감소하였다. 이후 한방치료를 병행한 결과, 2022년 3월 15일에는 2000 pg/mL 이상, 2022년 4월 18일에는 1905.2 pg/mL로 상승하여 한방치료가 NK세포의 증가에 긍정적인 역할을 한 것으로 생각할 수 있다(Table 3).
3) 증상의 변화
(1) 2021년 11월 10일부터 Erlotinib 150 mg을 복용하면서 항암치료의 부작용으로 가래를 동반한 기침이 증가하여 2022년 2월경에는 NRS 5점 정도의 가래를 동반한 돌반성 기침을 하루 평균 6회 정도 지속적으로 호소하였다. 이에 내원 당시 본원에서 한방치료로 십전대보탕가감방(十全大補湯加減方) 탕제를 1일 3회씩 꾸준하게 복용하며, 약침치료와 침치료를 병행하여 치료 1개월 후에는 NRS 4점 정도의 가래 동반 기침을 하루 평균 4회, 치료 3개월 이후에는 NRS 1점 정도의 가래 동반 기침을 하루 평균 2회 정도로 호전되었다(Fig. 3).
Cough progress : symptom intensity and number of repetitions was measured.
*NRS : numeric rating scale
2) 2021년 11월 10일부터 Erlotinib 150 mg을 복용하면서 생긴 피부 발진에 Minocycline 200 mg을 복용하면서 피부발진은 NRS 6점→2점으로 줄어들었으나 Minocycline 200 mg 복용 이후, 피부건조증과 소양증이 증가하여 2022년 2월경에는 NRS 6점 정도의 불편감을 호소하였다. 이에 내원 당시 본원에서 한방치료로 십전대보탕가감방(十全大補湯加減方) 탕제를 1일 3회씩 꾸준하게 복용하면서 치료 1개월 후에는 피부건조증 및 소양증이 NRS 4점 정도로, 3개월 후에는 NRS 2점 정도로 호전되었다(Fig. 4).
Dry skin and pruitus progress : symptom intensity was measured by numeric rating scale.
*NRS : numeric rating scale
3) 2018년 10월 Lt.ischial bone metastases 및 2020년 8월 Rt.acetabular bone metastases 로 각각 NRS 8점, 7점 정도의 관절통을 호소하였다가 RTx 시행 이후 2021년 11월 15일 내원 당시 NRS 3점 정도의 관절통을 호소하였다. 이후 Erlotinib 150 mg을 복용하면서 피부 및 호흡기계 부작용으로 인해 불면 및 기력저하가 지속되면서 골반 관절통도 악화되어 2022년 2월경에는 NRS 5점 정도의 관절통을 호소하였다. 이에 내원 당시 본원에서 한방치료로 십전대보탕가감방(十全大補湯加減方) 탕제를 1일 3회씩 꾸준하게 복용하면서 3개월 후에는 NRS 3점 정도로 호전되었다(Fig. 5).
Pelvic arthralgia : symptom intensity was measured by numeric rating scale.
*NRS : numeric rating scale
4) 2021년 11월 10일부터 Erlotinib 150 mg을 복용하면서 피부 및 호흡기계 부작용으로 인해 불면 및 기력저하가 지속되어 2022년 2월경에는 기력저하와 함께 식욕저하를 호소하며, ECOG Gr 2으로 측정되었다. 이에 내원 당시 본원에서 한방치료로 십전대보탕가감방(十全大補湯加減方) 탕제를 1일 3회씩 꾸준하게 복용하면서 3개월 후에는 EGOG Gr1으로 개선되었다(Fig. 6).
ECOG performance status : performance status was measured by ECOG grade.
*ECOG grade : Eastern cooperative oncology group grade
III. 고 찰
폐암은 2020년 암 사망자 82,204명 가운데 전체의 22.7%인 18,673명을 차지하는 암 사망 1위 질환이다1. 2021년 국가암정보센터에서 발표한 자료에 따르면, 2019년 전체 발생암 중 폐암은 11.8%로 2위를 차지 했으며, 2015~2019년 사이 발생한 폐암 환자의 5년 상대 생존율은 34.7%로 그 발생률이 높은 데 비해 5년 상대 생존율이 낮아 예후가 불량하다2.
폐암은 조직학적으로 15%의 소세포폐암과 85%의 비소세포폐암으로 분류되며, 병기와 조직검사 결과에 따라 그 치료 방법이 결정된다. 비소세포폐암은 초기에 발견하면 수술로 완치될 수도 있지만, 실제로 수술이 가능한 환자는 비소세포폐암 환자의 약 15% 이내이며, 수술 후 재발률도 약 20~45%이다. 또한 국내 폐암 환자의 절반가량이 4기 전이성 폐암으로 진단받아 5년 상대 생존율은 8.9%에 불과하다2,11.
2000년대 이후 표적치료제가 개발되면서 다양한 암종에 적용되었는데, 비소세포폐암 또한 일부 유전자 변이를 동반한 환자에서 그 유전자 변이를 타겟으로 하는 표적치료제가 좋은 효과를 보이기 때문에 치료에 앞서 EGFR, ALK, ROS1, BRAF 등 유전자 돌연변이가 있는지에 대한 확인이 매우 중요하다3.
EGFR의 돌연변이는 비소세포폐암 중 비편평세포암, 특히 선암에서 주로 발견되고 아시아인의 경우 비편평세포암 중 약 50%, 서양인의 경우 약 20% 정도에서 발견된다. 그 중 가장 흔한 EGFR 돌연변이는 Exon 19번의 결손 또는 Exon 21번의 점 돌연변인 L858R 돌연변이로서 이 두 돌연변이가 전체 EGFR 돌연변이의 90%를 차지한다.
EGFR-TKI 중 1세대 치료제는 ATP 결합 부위에 경쟁적, 가역적으로 결합하는 약제로서 Gefitinib과 Erlotinib이 있는데, 여성, 선암, 비흡연자, 동아시아 인종, EGFR 유전자의 돌연변이가 있는 경우 효과가 있는 것으로 알려져 있다. Gefitinib과 Erlotinib은 Exon 19번 결손과 Exon 21번 L858R 돌연변이가 있는 환자에서 58~73%의 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 9.7~13.1개월의 무진행 생존 기간(Progressive Free Survival, PFS)이 확인되었고, 전체 생존기간(Overall Survival, OS)이 19.3개월에서 길게는 30.9개월로 보고되어, 진행된 비소세포폐암 4기 환자임에도 EGFR 감수성 돌연변이가 있는 환자에서는 중앙 생존 기간이 2년이 넘게 되는 발전을 이루게 되었다3.
그러나 이러한 EGFR-TKI의 사용은 8~15개월 뒤 또 다른 EGFR 돌연변이들을 발생시키는데, Exon 20의 T790M 돌연변이는 1, 2세대 EGFR-TKI 내성 원인의 50% 정도를 차지한다. 또한 약제 내성 이후, T790M 돌연변이가 발견되면 3세대 EGFR-TKI인 Osimertinib을 사용할 수 있지만, 발견되지 않을 경우 기존 항암화학요법을 사용할 수밖에 없다4.
1차 EGFR-TKI 내성 이후 T790M 돌연변이가 음성이더라도 EGFR-TKI와 Vascular endothelial growth factor-inhibitor(VEGF-inhibitor)와 같은 다른 치료제를 동반 투여하거나 장기간 EGFR-TKI를 반복할시 T790M 대립 유전자빈도(Allele Frequency, AF)가 증가하여 Osimertinib을 다음 치료제로 활용할 수 있으며12, Gefitinib 저항성 비소세포폐암에 대한 Erlotinib의 효과에 대한 보고들이 있다13. 그러나 EGFR TKI 재치료의 OS 및 PFS 중앙값은 각각 9.0개월 및 1.7~4.0개월이며, Gefitinib 이후 Erlotinib 치료의 PFS 중앙값은 3.3개월에 불과하다14. 또한 1차 EGFR-TKI 이후 L858R 변이는 Exon 19 변이보다 더 낮은 PFS를 보이며15, 향후 T790M 돌연변이가 발현될 확률이 낮아 예후가 불량하다16.
진행된 비소세포폐암은 항암화학요법과 같은 기존 치료 수단으로 완치가 힘들고 이로 인한 부작용이 환자의 삶의 질에 영향을 미치므로, 이를 해결하기 위한 보완대체의학에 대한 연구가 전세계에서 지속적으로 이루어지고 있으며, 미국 국립 종합 암 네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 진료 가이드라인은 현대의학과 보완대체의학의 통합치료를 권고하고 있다. 그 중에서도 한약이나 침 치료 등의 한의학 치료를 항암화학요법이나 방사선 요법과 병행할 경우, 현대의학 단독 치료군에 비해 독성이 감소하고 항암 효과는 증강되어 폐암 환자의 치료 및 관리에서 활용될 수 있음이 확인되었다17. 한의학에서는 잔존 암세포를 伏邪, 餘毒으로 표현하고 있는데, 최초의 표현은 ≪靈樞･百病始生篇≫에서 등장하며, 주로 活血化瘀 약물이나 淸熱解毒 약물들을 전이 및 재발을 방지할 용도로 활용한다18.
본 증례는 2021년 10월 5일 B-MRI상 Brain metastases 확인되어 11월 8일 감마나이프를 시행하였고, 11월 10일부터 Erlotinib 150 mg을 복용하기 시작하였다. 항암 치료를 지속하면서 2022년 2월경에는 누적된 항암치료로 인한 피부의 건조증과 소양증 및 가래를 동반한 돌발성 기침, 골반 관절통 악화 및 전반적인 신체 활력도 저하가 확인되었다. 이에 2021년 11월 15일에 본원에 입원하였을 때, Erlotinib의 치료효과를 개선하여 종양의 활성화를 억제시킬 목적으로 항암단(抗癌丹)을 1일 2회 복용시켰다. 또한 2022년 2월 14일부터 감마나이프 수술 이후의 뇌부종 감소, 혈전 제거, 누적된 항암/방사선 치료의 부작용 개선, NK세포와 같은 면역 기능과 기력저하 등의 신체 활력도 개선을 목적으로 십전대보탕가감방(十全大補湯加減方)을 1일 3회 꾸준하게 복용시켰으며, 약침치료, 침치료를 병행하여 시행하였다.
항암단(抗癌丹)은 乳癌, 橫痃, 瘰癧痰核, 流注, 肺痛, 小腸痛, 奪毒에 사용되었던 醒消丸에서 雄粉을 제거하고 우황을 가미한 처방으로, 실험적으로 Matrix metalloproteinase(MMP)-2 및 MMP-9 유전자의 발현율을 억제시킴이 입증되어 신생혈관 형성 억제와 면역력 증진하는 데 중점을 둔 암 치료제이다18. 폐암에 있어서 최는 항암단을 투여한 폐암환자 62례에 대해, 유는 재발성 편평상피폐암 환자에 대한 7년간 추적조사, 정19은 항암단이 IIIb 이상 비소세포성 폐암환자의 생존에 미치는 영향에 대한 전향적 연구 등을 발표하였다. 정에 따르면, IIIb 이상의 수술 불가능 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 1세대 EGFR-TKI 및 백금계열의 1차 및 2차 항암요법에 의한 중앙 생존기간은 각각 8.0~18.6개월, 5.9~13.4개월인데, 항암단 병용군의 중앙생존기간은 20.0개월이었다. 특히 4주 이상 항암단을 복용한 병용군의 중앙생존기간은 23.0개월로 나타나 항암단이 IIIb기 이상의 수술 불가능 비소세포폐암환자의 생존율을 연장시킬 수 있고, 통상적인 치료와 결합 되었을 때 더욱 효과적임이 확인되었다. 또한 항암단의 처방 구성 중 삼칠근, 동충하초, 인삼, 유향의 4가지 약물을 선택적으로 배합한 삼칠충초정과 관련하여, Gefitinib 내성을 가진 세포에서 Afatinib과 삼칠충초정의 병용투여가 각각의 단독 치료군에 비해 세포증식이 억제되고 세포 사멸이 효과적으로 유도되었으며, 삼칠충초정이 혈액학 및 생화학 검사에서 종양과 Afatinib의 부작용을 완화시켜 EGFR-TKI 내성을 지닌 폐암에 효과가 있음이 확인되었다5. 따라서 본 증례에서는 Gefitinib 내성 폐암에 대한 Erlotinib의 세포증식 억제 및 사멸효과 증대를 기대하여, 항암단(抗癌丹)을 투여하였다.
십전대보탕(十全大補湯)은 ≪太平惠民和劑局方≫에 처음 등장하는 처방으로 人蔘, 白朮, 白茯苓, 甘草, 當歸, 川芎, 芍藥, 熟地黃, 黃芪, 肉桂 등으로 구성되어 남녀의 諸虛不足, 五勞七傷, 久病虛損으로 인한 제증상에 활용되는 氣血陰陽을 幷補하는 처방이다. 암환자에서 암의 진행과 면역기능저하의 직접적인 상관관계가 밝혀졌으며, 그 중 NK 세포와 같은 세포성 면역기능의 결손과 감소가 현저한 것으로 드러났는데, 십전대보탕은 면역 장기인 골수, 비장, 흉선 기능을 강화하고 NK 세포의 활성을 증가하여 종양을 억제하는 효과가 있다20. 또한 십전대보탕은 알러지 반응에 대한 억제 효과가 있고21, 기혈양허로 인한 노인성 피부소양증에 효과가 있는 것으로 보고되었다22.
강활은 한의학적으로 上焦에 작용하며 祛風濕에 강하고, 巓頂部로 直上하고, 肢臂로 橫行하여 遊風頭痛, 風濕骨節疼痛 등의 증상을 치료하고, 독활은 주로 下焦에 작용하여 祛風濕하고 通行氣血하여 伏風頭痛, 腰腿膝足濕痺 등의 증상을 치료한다. 길경은 宣肺利咽, 祛痰排膿의 효능이 있어, 거담, 해수, 기관지염, 호흡곤란, 편도선염 등 염증성 호흡기 질환에 전통적으로 많이 사용되어서 폐암치료에 흔히 쓰이는 약재이다. 세신은 祛風散寒, 通竅止痛, 溫肺化痰의 효능이 있어 上氣, 頭痛, 腦動, 風濕, 痺痛, 死肌 등의 증상에 적용하였으며, 현대적으로는 해열, 진정, 진통, 항염증, 항암, 면역 억제, 항알러지 작용 등 다양한 생리활성이 보고되었다. 패모는 消痰, 潤心肺 등의 효능이 있어 肺痿咳嗽, 肺癰, 唾膿血, 除煩止渴, 療金瘡, 惡瘡을 치료한다고 되어 있으며, 해열, 금창, 편도염, 기관지염, 혈압강하 등에 효과적일 뿐만 아니라, 항균, 항혈전, 항산화 효과가 있다는 것이 확인되었다. 행인은 降氣止咳平喘, 潤腸通便, 消食하여 咳嗽氣喘, 胸滿痰多, 血虛津枯, 腸燥便秘에 사용된다.
단삼은 活血祛瘀藥으로서 祛瘀止痛, 凉血消腫, 淸心除煩, 活血調血의 효능이 있어 月經不調, 經閉通經, 癥瘕積聚, 胸腹刺痛, 肝脾腫大, 心絞痛에 활용된다. 단삼은 세포사멸 유도 신호전달경로를 조절하여 항암, 항산화, 항염증, 항섬유화, 항세포자멸사 및 알츠하이머병 및 허혈성 뇌졸중을 비롯한 다양한 신경계 질환에 신경 보호 효과 또한 확인되었다23. 특히 뇌신경계 작용과 관련하여, 단삼은 뇌조직 손상부위에 대한 호중구 침착, inducible Nitric Oxygen Synthase(iNOS) 및 Tumor necrosis factor alpha(TNF-α) 발현을 억제하여 뇌조직 염증반응을 줄이고 뇌부종을 감소시켜24 혈뇌장벽(Blood brain barrier, BBB) 손상에 대한 보호 효과를 보였다25. 삼칠근은 化瘀止血, 活血定痛, 止血散瘀, 消腫止痛하여 제출혈 질환에 활용된다. 현대에 와서는 항응고, 혈액순환 촉진을 통한 협심증, 동맥경화, 당뇨, 항암 등에 대한 효과가 있음이 밝혀졌다. 또한 퇴행성뇌질환 및 염증질환 치료와 관련해서는 삼칠근이 Lipopolysaccharide(LPS)에 의해 활성화된 뇌신경교세포로부터의 염증매개물질 생성을 억제함이 밝혀졌다26.
따라서 본 증례에서는 지속된 항암치료로 인한 피부 건조증과 소양증을 완화하고 항산화, 항염증 뿐만 아니라 NK 세포의 활성을 통한 종양억제 효과를 목적으로 십전대보탕을 중심으로 하여, 뼈전이 및 방사선 치료 후의 골반 염증 및 통증 개선을 목적으로 백출→창출로 바꾸고 강활과 독활을 추가, 폐암에 대한 억제 및 항암치료의 부작용으로 인한 기침/가래 경감을 위한 길경, 세신, 패모, 행인을 추가, 감마나이프 이후 뇌부종 경감, 혈전 및 염증 제거를 위해 인삼→단삼으로 바꾸고, 삼칠근을 추가하여 처방하였다. 십전대보탕의 처방 구성 중, 육계는 계피 알러지로 제거하였고, 숙지황으로 인한 중만을 예방하기 위해 사인을 추가하였다.
폐암 환자의 관리 및 치료에서 침치료는 CD3+, CD4+, IL-2 등의 면역 반응의 개선 효과가 있었고, 주로 足三理(ST 36), 腎輸(BL23), 氣海(RN6), 隔輸(BL17), 太淵(LU9), 關元(RN4), 內關(PC6), 大椎(DU14), 尺澤(LU5) 등이 사용되었다17. 행인약침은 amygdalin, emulsin 등의 물질을 함유하고 있으며, 이들 성분으로 인하여 호흡중추와 기침중추에 대해 진정, 진해작용을 가지며 암세포에 대한 사멸효과를 가지고 있어 폐암을 포함한 다른 종류의 암환자의 항암제로도 이용되고 있다27. 본 증례의 경우 면역 반응의 개선과 기침증상 개선을 위하여 일주일에 2회 足三理(ST 36), 腎輸(BL23), 氣海(RN6), 隔輸(BL17), 太淵(LU9), 關元(RN4), 內關(PC6), 大椎(DU14), 尺澤(LU5), 肺輸(BL13), 中府(LU1), 雲門(LU2) 등에 침치료 및 행인 약침 치료를 시행하였다.
본 증례는 Gefitinib 내성 후 구제요법(Salvage treatment)으로서 Erlotinib과 한방 치료를 병행하면서 RUL의 growing nodule 크기와 음영이 순차적으로 감소 및 유지되고, 흉부에 새롭게 관찰되는 병변이 없어 RECIST 1.1에 근거하였을 때 각각 PR과 SD를 보였다. 비록 대조군이 없는 1례에 불과하며 현대 의학과 한방치료가 병용되었기에 특정 약물의 작용이나 치료방법에서 각각의 약리 작용 및 효과를 명확히 구분하기는 어렵지만, Gefitinib 내성 후 Salvage treatment로서 Erlotinib 치료의 PFS 중앙값은 3.3개월에 불과하고14, 1차 EGFR-TKI 이후 L858R 변이는 Exon 19 변이보다 더 낮은 PFS를 보이며15, 향후 T790M 돌연변이가 발현될 확률이 낮아 예후가 불량한 점을 고려하였을 때16, 6개월 동안 PR과 SD를 이끌어내었다는 점은 의의를 가진다고 생각한다.
감마나이프는 고에너지 감마선을 종양세포에만 집중하여 정상 뇌조직에 손상을 주지 않고, 암세포를 억제할 수 있는 전이성 뇌종양의 대표적인 치료방법이다. 감마나이프 수술 후 뇌부종은 평균 15개월 지속되는 것으로 알려져 있고, 수술 이후 첫 6~9개월까지 증가하여 최대치로 축적되었다가 이후 감소하게 된다28. 본 증례에서는 뇌부종이 감마나이프 수술 이후 3개월째에 증가 양상을 보이고 있었는데, 십전대보탕가감방(十全大補湯加減方)을 3개월 복용하면서 부종이 최대치일 것으로 예상되는 6개월째에 뇌부종의 부분적인 개선이 확인되었다. 감마나이프의 국소 종양 조절율(Local tumor control rate)이 85~90%로 매우 높은 효과를 보이고 있으나29 국소 치료의 특성상 또다른 뇌전이에 대한 잠재적 위험성이 있고, Erlotinib의 혈뇌장벽 투과율(Blood-brain barrier permeation rate)이 2.77-5.1%에 불과한 상황30에서 BBB 손상 보호, 뇌부종 및 뇌조직의 염증 감소뿐만 아니라 종양 억제 효과가 있는 단삼 및 삼칠근과 같은 驅瘀血劑를 포함한 한방치료의 병용이 전이성 뇌종양의 치료 및 부작용 관리에 도움이 될 수 있다는 가능성을 보여주었다고 생각한다. 이에 추후 뇌부종 개선뿐만 아니라, 전이성 뇌종양의 억제에 대한 한방치료의 효과를 확인하기 위해 추가적인 연구와 임상시험이 필요할 것으로 사료된다.
또한 Erlotinib 150 mg을 복용하기 시작하면서 2022년 2월경에는 누적된 항암치료로 인한 피부의 건조증과 소양증 및 가래를 동반한 돌발성 기침, 골반 관절통 악화 및 전반적인 신체 활력도 저하가 있었으나, 2022년 2월 14일부터 십전대보탕가감방(十全大補湯加減方)을 1일 3회 꾸준하게 복용시키면서 약침치료, 침치료를 병행한 결과, 상기 증상과 신체 활력도의 개선을 확인하였다. 이를 통해 한방치료와 현대의학의 병행치료가 항암제나 방사선 단독 치료보다 효과적일 수 있다는 가능성을 보여주었다고 생각한다.
최근 EGFR-TKI 내성 비소세포폐암에 대하여 현대의학과 한의학의 병합 치료가 표준 치료의 부작용을 완화하고 항종양 효과 증대를 더욱 증대한다는 연구 결과가 발표되었다5. 이와 관련하여 대전대학교 대전한방병원에 의해 2020년 8월 1일부터 ‘EGFR 돌연변이가 확인된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 하는 Afatinib과 Afatinib + 삼칠충초정 병용요법의 안전성과 유효성을 비교 평가하기 위한 무작위, 다기관, 공개 임상시험’이 진행 중에 있다31. 이러한 최신 연구 동향에 맞춰 본 증례와 같이 EGFR-TKI 내성에 따른 후속 표준치료의 치료효과 개선에 한방 치료의 병용요법이 기여할 수 있을지에 대해 추가적인 한방 치료 실험 및 증례 연구가 이루어지기를 기대해본다.