합병증을 동반하지 않은 2형 당뇨병 환자에 대한황련해독탕의 혈당 강하 효과에 대한 유효성과 안전성 : 체계적 문헌 고찰과 메타분석
Efficacy and Safety of the Antidiabetic effect of Hwangryunhaedok-tang for Type 2 Diabetes Mellitus Patients without Complications: A Systematic Review and Meta-Analysis
Article information
Abstract
Objectives
The purpose of this review is to assess the efficacy and safety of Hwangryunhaedok-tang for type 2 diabetes without complications by systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs).
Methods
We searched the following up to March 31. 2021: PubMed, EMBASE, The Cochrane Library, CNKI, CiNii, KISS, KMBASE, OASIS, ScienceON. Data extraction and assessment of Cochrane’s risk of bias (RoB) tool were performed by two independent authors, and if there was disagreement between two researchers, it was resolved through the intervention of a third researcher.
Results
A total of seven trials are included in this systemic review. The treatment group (Hwangryunhaedok-tang plus conventional treatment) showed more statistically significant effects than did the control group (conventional treatment only) in fasting plasma glucose level, 2-hour postprandial plasma glucose level, glycated hemoglobin A1c, fasting insulin level, and HOMA-IR. There was no significant difference between the treatment group (Hwangryunhaedok-tang alone) and the control group (metformin alone).
Conclusion
Hwangryunhaedok-tang might have efficacy and safety in controlling blood sugar level and improving insulin-resistance. However, the number of studies included in the meta-analysis was insufficient, and the Hwangryunhaedok-tang used in the included studies was not standardized. Also, the quality of the involved studies was generally low. Therefore, further studies are needed to determine the efficacy and safety of Hwangryunhaedok-tang treatment for type 2 diabetes mellitus.
I. 서 론
2형 당뇨병은 고혈당의 존재로 정의되는 만성, 진행성 대사 질환이다. 2형 당뇨병의 상태는 고혈당, 인슐린 저항성, β 세포의 개체수와 최대 분비 기능의 감소가 특징이다1. 30세 이상 성인을 대상으로 당뇨병의 유병률은 2010년 10.1%에서 2018년13.8%로 증가하였고, 65세 이상에서 당뇨병 유병률은 2010년 22.7%에서 2018년 27.6%로 증가하였다2,3. 이처럼, 고령 인구의 비율이 늘어나고 있는 현대 사회에서 당뇨병의 유병률은 점점 증가하고 있으며, 특히 65세 이상 고령 인구 대상으로 당뇨병의 유병률은 가파르게 상승하고 있다. 또한, 당뇨병 환자를 대상으로 지출된 진료비는 2015년 1조 8,170억원에서 2019년 2조 7,393억원으로 증가하였다4. 당뇨병 유병률과 당뇨병에 대한 진료비 모두 증가하는 현대 사회에서는 당뇨병 치료로 발생하는 개인적, 사회적 부담 또한 자연스럽게 증가하게 되며, 이는 개인적 측면과 사회적 측면에서 큰 손실로 이어지게 된다.
혈당 관리의 가장 궁극적인 목적은 대혈관합병증과 미세혈관 합병증을 예방하여 삶의 질을 높이는 것이다5. 2형 당뇨병의 통상적인 치료는 당뇨병에 관한 기본지식, 자기 혈당 측정, 임상영양요법, 운동요법을 포함한 생활관리요법, 경구혈당강하제, 인슐린 주사요법 등이 있다5. 하지만, 2018년 기준 당뇨병 유병자 중 치료를 받는 비율은 60.1%로 보고되었다. 이에 반해, 유병자 중 조절률은 28.3%에 그친 것으로 보고되어, 치료받는 비율이 높음에도 불구하고 당뇨병에 대한 관리는 미흡한 실정이다3. 이에 최근에는 2형 당뇨병의 혈당을 개선시킬 수 있는 중재에 관심을 가지며, 한의학 또한 이러한 관점에서 다양한 연구가 이루어지고 있다.
2형 당뇨병은 한의학의 消渴의 범주에 해당된다. 消渴의 원인은 飮食不節, 精神不節, 勞力過度, 藥物中毒, 年勞血衰 등으로 인하여 燥熱이 발생하고, 燥熱의 작용으로 津液이 손상하여 발생한다. 이에 따라 消渴의 治法은 淸火 補陰 補陽해야 한다6. 황련해독탕은 일체의 實熱火毒이 三焦에 있는 증상들을 치료하는 효과와 각종 熱病에 활용되어 다양한 영역에서 사용되어왔다7. 이는 2형 당뇨병에도 예외가 아니며, 현재까지 황련해독탕이 2형 당뇨병의 혈당 관리에 미치는 효능에 대한 다수의 연구들이 진행되었다.
Zhao(2013)8의 연구에서는 Streptozotocin으로 2형 당뇨병을 유발한 쥐를 대상으로 황련해독탕을복용시킨 결과, 인슐린 저항성을 개선하고, VEGF의 발현을 억제함으로서 혈관 증식을 억제할 수 있음이 확인되었다. 또한, 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 황련해독탕 단독 또는 병용 치료를 시행한 RCT에 대한 체계적 문헌 고찰 및 메타분석에서는 황련해독탕의 단독 복용 또는 기본 혈당강하제와 황련해독탕을 병행하여 복용하는 경우, 제2형 당뇨병 환자의 혈당 강하에 효과가 있다고 서술하였다9. 하지만, 현재로서는 합병증을 동반하지 않은 2형 당뇨병 환자에 대한 황련해독탕의 혈당 강하 효과 유효성 여부를 검증하는 체계적 문헌고찰은 발표되지 않아, 그 유효성을 확인할 수 없었다.
이에 본 연구에서는 2형 당뇨병 환자의 혈당 개선에 대한 황련해독탕의 유효성과 안전성을 검증하기 위하여 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 수행하고자 한다.
II. 대상과 방법
1. 연구대상 선정 및 배제 기준
NECA의 지침10에 따라 체계적 문헌고찰을 진행하기 위해 Participants, Intervention, Comparison, Outcome, Study Design의 PICO-SD 형식에 따라 핵심질문을 구성하였고, 이에 따라 문헌을 선정하였다.
1) 연구 대상(Participants)
다뇨, 다갈, 체중 감소 등의 임상 증상이 나타나거나 혈액 검사, 혈당 검사 등으로 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 선정하였다. 연령별, 성별, 병정기간, 중증도의 종류는 제한을 두지 않았다. 신경병증, 비만, 망막병증 등의 당뇨병으로 인한 합병증이 있는 자, 임신성 당뇨병, 1형 당뇨병 환자는 제외하였다. 또한, 인간을 대상으로 하지 않은 연구는 제외하였다.
2) 중재 방식(Interventions)
중재군에서 황련해독탕을 투여한 연구를 포함하였다. 중재로 사용된 황련해독탕에서, 변증에 따른 약재 가미는 허용하였다. 중재군에서 황련해독탕에 경구혈당강하제, 인슐린 주사 요법, 기본 생활 요법 등 통상적인 요법을 병행한 연구도 포함하였다. 황련해독탕의 제형(탕제, 환제, 산제 등)은 제한을 두지 않았다.
3) 비교 중재(Comparisons)
황련해독탕이 통상 치료와 함께 사용되거나 대조군으로서 동일한 기존 치료와 비교한 연구를 포함하였다. 대조군의 처치로는 위약, 약물 요법, 생활요법(식이 요법, 운동요법, 생활습관 개선 포함), 대기, 무처치 등의 모든 종류의의 대조군을 모두 포함하였다.
4) 중재 결과(Outcomes)
2형 당뇨병 환자에서 치료 중재의 치료 효과와 안전성을 평가한 결과를 모두 포함하였다. 치료 효과 결과로 공복혈당(fasting plasma glucose level, FPG), 식후 2시간 혈당(2 hour postprandial glucose level, 2hPG), 당화혈색소(glycated hemoglobin, HbA1c), 공복인슐린농도(fasting insulin, FINS), Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance(HOMA-IR), Homeostasis Model Assessment for beta cell function (HOMA-β), 유효율(efficacy rate)을 포함하였다. 또한, 안전성의 결과로 이상반응을 포함하였다.
5) 연구 설계(Study Designs)
무작위 배정 대조군 임상연구(randomized controlled trial, RCT)를 대상으로 체계적 문헌고찰을 실시하였으며 종설, 증례보고, 비무작위배정 비교임상시험(non-randomized controlled clinical trials, nRCTs), 메타분석, 동물 실험 등은 제외하였다.
2. 문헌검색
문헌 검색은 국외 데이터베이스 PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), CiNII, CNKI(Chinese National Knowledge Infrastructure Database)와 국내 데이터베이스인 한국학술정보(Korean studies Information Service System, KISS), 전통의학 정보 포털(Oriented Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS), KMBASE, ScienceON을 기반으로 수행하였다.
검색어는 Pubmed, Cochrane library, EMBASE의 경우 2형 당뇨병 및 인슐린 비의존성 당뇨병을 의미하는 ‘Diabetes Mellitus, Diabetes, T2DM, NIDDM, non-insulin dependent diabetes mellitus’과 황련해독탕을 뜻하는 ‘Hwangryunhaedoktang, Whangryunhaedoktang, Hwangryeonhaedoktang, Hwangnyeonhaedoktang, Huanglianjiedutang, orengedoku -to’를 조합하여{(Diabetes Mellitus OR Diabetes OR T2DM OR NIDDM OR non-insulin dependent diabetes mellitus) AND (Hwangryunhaedoktang OR Whangryunhaedoktang OR Hwangryeonhaedoktang OR Hwangnyeonhaedoktang OR Huanglianjiedutang)의 검색식으로 검색을 진행하였으며, CNKI에서는 2형 당뇨병 및 인슐린 비의존성 당뇨병을 의미하는 ‘糖尿病’, ‘2型糖尿病’, ‘II型糖尿病’과 황련해독탕을 뜻하는 ‘黄连解毒汤’, RCT를 뜻하는 ‘随机’, ‘对照’를 조합하여 {SU=(‘糖尿病’+‘2型糖尿病’+‘II型糖尿病’) AND (SU=‘黄连解毒汤’)} AND SU= (‘随机’+‘对照’)의 검색어로 검색하였다. CiNii에서는 (Diabetes Mellitus OR Diabetes OR 2型糖尿病) AND (orengedoku-to)의 검색식으로 검색을 진행하였다. 국내 데이터베이스에서는 ‘2형 당뇨병’과 ‘황련해독탕’을 조합한 후 제목 및 초록을 참고하여 배제하는 방식을 사용하였다.
3. 자료 수집 및 분석
1) 자료 선별
상기 기술한 기준에 따라 수집된 모든 문헌들은 문헌 관리 소프트웨어 Endnote 20.0.1 software (Clarivate Analytics, Boston, MA)로 가져왔다. 중복 문헌을 제거한 이후, 자료의 검색 및 선별은 독립된 두 명의 연구자(JSB, DGS)가 연구대상 선정 및 배제기준에 따라 수행하였다. 검색 후 제목 및 초록을 확인하여 1차적으로 논문을 선정하였고, 원문을 제공하지 않는 경우는 제외하였다. 1차 선정 후, 선정된 논문들은 원문을 검토한 후 동일한 선정 및 배제기준으로 연구자 간 의견을 조율하며 2차 선정과정을 시행하였다. 연구자 간 의견이 불일치하는 경우, 제3의 연구자(JIS)의 개입을 통해 해결하였다.
2) 자료 추출
최종 선정된 자료들의 전문을 얻은 후, 이를 바탕으로 연구정보(제1저자, 출판년도, 출판지역), 연구대상(총 대상자 수, 남녀 비율 등), 중재(중재법 및 과정, 대상자 수 등), 비교중재(비교중재법 및 과정, 대상자 수 등), 결과(평가지표, 결과 값 등), 부작용 여부 등의 정보를 추출하였다. 추출한 정보는 요약하여 Microsoft의 2020 version Excel 프로그램을 이용하여 정리하였다.
3) 비뚤림 위험 평가
비뚤림은 체계적 오류로 결과나 추정에 있어서 참 값에 벗어남을 의미하며 중재 효과를 과소, 과다 추정하게 하는 요소로 작용한다10. 본 연구에 포함된 논문들은 모두 무작위 배정 대조군 임상연구로 NECA의 지침10에 따라 Cochrane의 Risk of bias(RoB) 도구를 사용하여 비뚤림위험 평가를 진행하였다. RoB 도구는 무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 연구 참여자⋅연구자에 대한 눈가림, 결과 평가에 대한 눈가림, 불충분한 결과자료, 선택적 보고, 다른 잠재적 비뚤림 위험의 7가지 영역으로 비뚤림을 평가한다. 해석으로 인한 의견 차이를 줄이기 위해서 국문으로 번역된 도구를 사용하였다. 논문의 내용에 따라 각 항목의 비뚤림 가능성을 ‘비뚤림 위험 높음(High risk of bias)’, ‘비뚤림 위험 낮음(Low risk of bias)’으로 평가하였으며 비뚤림 가능성을 파악하기 어려운 경우는 ‘비뚤림위험 불확실(Unclear risk of bias)’로 평가하였다.
두 명의 독립된 연구자(BJS, JIS)가 비뚤림위험 평가를 시행하였다. 의견이 일치하지 않을 경우 상호 충분한 논의를 거쳐서 결론을 도출하거나 제3자(DGS)의 개입을 통해서 결정하였다.
4) 메타 분석
황련해독탕의 임상효과에 대한 의미 있는 결론을 도출해내기 위해 메타분석을 수행하였다. 분석 프로그램은 코크란연합(Cochrane collaboration)의RevMan(Review Manager) 5.4 version을 사용하였다.
본 연구에 포함된 편의 논문 중 연구 디자인이 동질성이 있고 중재군, 대조군과 평가도구 자료를 다음과 같은 원칙으로 합성할 수 있는 경우 메타분석을 수행하였다.
치료중재법에 있어 황련해독탕과 Metformin을 병용하는 경우는 황련해독탕과 Metformin 병용치료군으로, 황련해독탕과 Acarbose을 복용하는 경우는 황련해독탕과 Acarbose 병용치료군으로, 통상복합요법(인슐린 또는 경구혈당강하제를 투약하고, 생활 요법을 병행하는 치료법)을 병용하는 경우는 황련해독탕과 통상복합요법 병용치료군으로 그룹화 하였다. 단일 치료는 그대로 명시하였다.
평가도구에 있어서 유효율을 나타내는 Efficacy rate는 2형 당뇨병 환자의 혈당 강하 정도를 환자의 주관적 증상 개선 또는 혈당 지표의 감소 정도를 기준을 세워 호전의 정도를 측정하는 도구로 显效, 有效, 无效 항목으로 나누어 총 유효율을 측정하는 방식이다. 유효율의 경우, 연구마다 제시한 기준 및 계산 방식에 차이가 있었다. 따라서, Efficacy rate는 메타분석의 대상 연구에서 제외하였다.
공복혈당(fasting plasma glucose level, FPG), 식후 2시간 혈당(2 hour postprandial glucose level, 2hPG), 당화혈색소(HbA1c), 공복인슐린농도(fasting insulin, FINS), HOMA-IR, HOMA-β은 연속형 자료(Continuous data)로 간주하여 분석하였다.
연속형 자료의 경우 최종값의 평균(Mean)과 표준편차(Standard deviation, SD)를, 이분형 자료의 경우 상대위험도(Risk ratio 또는 Relative risk, RR)를 이용하여 95% 신뢰구간(Confidence interval, CI)으로 메타분석을 진행하였다.
메타분석에서 이질성이란 통합되는 각각의 연구 결과에서의 변동이 표본 추출 오차 이상으로 나타나 우연으로 설명될 수 없음을 뜻한다. 본 연구에서 이질성 검정은 Higgin의 I2 statistic를 통하여 진행하였다. Higgin의 I2 statistic는 비일관성을 정량화시킨 통계량으로 I2 값이 0~40% 사이는 이질성이 중요치 않을 수 있으며, 30~60% 사이는 중간 수준의 이질성이 있을 수 있으며, 50~90%는 실질적으로 이질성이 있을 수 있음, 75~100%는 상당한 정도의 이질성이 있음을 의미한다. 본 연구에서는 각 연구가 동질하다고 판단되는 경우에는 고정효과 모델(Fixed-effect model)을 사용하였고 이질성이 나타나는 경우에는 변량효과모델(Random-effect model)을 사용하였다.
III. 결 과
1. 자료 선별
2020년 3월까지 10개의 온라인 데이터베이스에서 전술한 검색어로 문헌 검색을 진행한 결과, PubMed 2편, Cochrane library 0편, EMBASE 0편, CNKI 33편, CiNii 0편으로 국외 데이터베이스에서 총 35편의 논문이 검색되었다. 한편, KMBASE 0편, OASIS 0편, KISS 0편, ScienceON 0편으로 국내 데이터베이스 검색에서는 한 편의 논문도 검색되지 않았다.
검색된 35편의 논문 중 중복 게재된 0편의 논문을 제외한 총 35편의 논문을 대상으로 기존에 설정한 연구대상 선정 및 배제 기준에 따라 두 명의 독립된 연구자(JSB, DKS)가 제목 및 초록을 검토하여 1차 선별과정을 진행하였다. 연구대상이 2형 당뇨병과 관련되지 않은 1편 및 2형 당뇨병의 합병증과 연관 되어있는 5편, 중재 방법이 황련해독탕복용과 관련되지 않은 3편, 동물 실험 6편, 논문 형식이 RCT가 아닌 3편을 제외하여 총 17편의 논문을1차적으로 선별하였다.
1차 선별과정을 거친 17편의 논문은 전문을 검토하였다. 연구 대상이 병발증이 있는 2형 당뇨병 환자를 다룬 논문 10편을 제외하여 7편의 논문을 최종적으로 선정하여 체계적 문헌고찰을 시행하였다(Fig. 1).
PRISMA flow of selection process.
2. 자료 분석
1) 문헌 정보
발표 시기는 본 연구에 포함된 8편의 논문 모두2000년 이후 게재되었으며 2012년, 2016년, 2018년에 각 1편이 발간되었다. 2017년, 2019년에는 2편이 발간되었다. 최근 10년 사이에 7편의 논문이 발표되었다.
출판된 지역으로는 한국에서 0편, 중국에서 7편11-17, 일본에서 0편으로 모든 연구가 중국에서 출판되었다. 메타분석에 포함된 연구가 10개 미만으로 출판편향은 평가되지 못하였다.
2) 중재 치료방법 분석
중재 치료방법에 대한 분석 결과, 선정된 총 7건의 논문 중 황련해독탕 단독 치료를 시행한 연구는 1편11에 불과하였고, 나머지 6편12-17은 모두 황련해독탕과 통상요법 병행 치료를 시행한 연구였다. 황련해독탕과 경구혈당강하제 치료를 병용한 연구가 4편12,13,16,17으로 가장 많았고, 인슐린 주사 치료와 병행하여 시행한 논문 1편15 및 통상복합요법과 병행하여 시행한 논문은 각각 1편14이었다(Table 1).
Summary of 7 Included Studies
중재 치료방법으로 사용한 황련해독탕에 대한 분석 결과, 4편11,13,14,17에서 황련해독탕이 전탕액으로 투약되었고, 3편12,15,16에서는 구체적인 제형이 제시되지 않았다. 총 6편에서 황련해독탕의 약재 구성을 언급하였으며, 1편에서는 황련해독탕의 약재 구성에 대해 명확히 보고하지 않았다(Table 2).
Composition of Hwangryunhaedok-tang used in 7 Included Studies
총3편11,14,16의 논문에서는 환자의 상태에 따른 수증가감이 이루어졌고, 나머지 4편의 논문에서는 가감이 이루어졌는지에 대해 명확한 보고가 없었다. 1편의 RCT11에서는 황련해독탕을 기본방으로 하여, 변비를 동반한 환자에게 大黃 6 g, 芒硝 10 g, 牧丹皮 10 g을 추가하였고, 불면을 동반한 환자에게 酸棗仁 30 g, 龍骨 20 g을 추가하였으며, 복부 팽만감을 동반한 환자에게 半夏 10 g, 木香 10 g, 厚朴 15 g을 가하였다. 다른 1편의 RCT14에서는 기허(氣虛) 변증의 환자에게 黃芪 20 g 麥門冬 12 g을 추가하였고, 음허(陰虛) 변증의 환자에게 生地黃 12 g, 熟地黃 10 g을 추가하였고, 허열(虛熱) 변증의 환자에게 知母 10 g, 天花粉 10 g을 추가하였으며, 비허(脾虛) 변증의 환자에게 蒼朮 9 g, 山藥10 g을 추가하였다. 또한, 다뇨 증상을 겸하는 환자에게 金櫻子 10 g, 枸杞子 12 g를 추가하였고, 四肢麻痹를 동반한 환자의 경우 鷄血藤 9 g, 威靈仙 10 g을 추가하였고, 피부소양감을 호소하는 환자에게 白鮮皮 10 g, 地膚子 10 g을 추가하였다. 또 다른 1편의 RCT16에서는 피로 증상을 동반하는 환자에게 丹蔘 10 g을 추가하였고, 위장관 증상을 동반하는 경우 乾薑 15 g을 추가하였고, 기력저하 환자에게 黃芪 9 g를 추가하였다.
3) 평가 지표 분석
황련해독탕의 효과를 평가하기 위해 FPG, 2hPG, HbA1c, FINS, HOMA-IR, HOMA-β, 유효율을 평가 도구로 사용하였다. 711-17편에서 공복혈당(fasting plasma glucose level), 6편11-16에서 식후 2시간 혈당(2 hour postprandial glucose level), 7편11-17에서 당화혈색소(HbA1c), 2편12,14에서 공복혈장인슐린농도(fasting insulin level), 1편14에서 HOMA-IR, 0편에서 HOMA-β, 4편11,12,13,16에서 유효율(efficacy rate)이 평가 도구로 사용되었다.
4) 치료 유효성 분석
(1) 황련해독탕 vs 경구혈당강하제
황련해독탕을 투약한 중재군과 경구혈당강하제 약물요법만을 시행한 대조군을 비교한 연구는 1편11이었다. Lu(2012)11의 임상연구에서는 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 84일 동안 황련해독탕을 투약한 중재군과 Metformin을 투약한 대조군을 관찰한 결과, FPG, 2hPG, HbA1c, 유효율에서 중재군이 치료 전후로 유의한 효과(P<0.05)를 보였으나, 대조군과의 비교에서는 통계적으로 유의하지 않았다(P>0.05).
(2) 황련해독탕+경구혈당강하제 약물 요법 vs 경구혈당강하제 약물 요법
황련해독탕 복용과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군을 비교한 연구는 4편12,13,16,17이었다.
Zheng(2016)12의 임상연구에서는 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 56일 동안 황련해독탕과 Metformin을 투약한 중재군과 Metformin 단독 투약한 대조군을 관찰한 결과, FPG, 2hPG, HbA1c, FINS, 유효율에서 중재군의 치료 전후 비교 및 대조군과의 비교에서 모두 통계학적으로 유의한 효과(p<0.05)를 보였다.
Zhang(2017)13의 임상연구에서는 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 28일 동안 황련해독탕과 경구혈당강하제(Metformin 또는 Acarbose)를 투약한 중재군과 경구혈당강하제를 단독 투약한 대조군을 관찰한 결과, FPG, 2hPG, HbA1c, Efficacy rate에서 중재군의 치료 전후 비교 및 대조군과의 비교에서 모두 통계학적으로 유의한 효과(p<0.05)를 보였다.
Chen(2019)16의 임상연구에서는 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 84일 동안 황련해독탕과 Acarbose를 투약한 중재군과 Acarbose를 단독 투약한 대조군을 관찰한 결과, FPG, 2hPG, HbA1c, 유효율에서 중재군의 치료 전후 비교 및 대조군과의 비교에서 모두 통계학적으로 유의한 효과(p<0.05)를 보였다.
Feng(2019)17의 임상연구에서는 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 84일 동안 황련해독탕과 Metformin를 투약한 중재군과 Metformin 단독 투약한 대조군을 관찰한 결과, FPG, HbA1c에서 중재군의 치료 전후 비교 및 대조군과의 비교에서 모두 통계학적으로 유의한 효과(p<0.05)를 보였다.
(3) 황련해독탕+인슐린 주사 요법 vs 인슐린 주사 요법
황련해독탕복용과 인슐린 주사 요법을 병행한 중재군과 인슐린 주사 요법만을 시행한 대조군을 비교한 연구는 1편15이었다.
Cheng(2018)15의 임상연구에서는 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 56일 동안 황련해독탕 복용과 Insulin Glargine 주사 병용치료를 받은 중재군과 Insulin Glargine 주사 치료만 받은 대조군을 관찰한 결과, FPG, 2hPG, HbA1c에서 중재군의 치료 전후 비교 및 대조군과의 비교에서 모두 통계학적으로 유의한 효과(p<0.05)를 보였다.
(4) 황련해독탕+통상복합요법(약물요법+생활 습관 교정) vs 통상복합요법(약물요법+생활 습관 교정)
황련해독탕 복용과 통상복합요법(약물요법+생활 습관 교정)을 병행한 중재군과 통상복합 요법(약물요법+생활 습관 교정)만을 시행한 대조군을 비교한 연구는 1편14이었다.
Xing(2017)14의 임상연구에서는 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 14일 동안 황련해독탕 복용과 통상복합요법(약물요법+생활 습관 교정) 병행치료를 받은 중재군과 통상복합요법(약물요법+생활 습관 교정)만 받은 대조군을 관찰한 결과, FPG, 2hPG, HbA1c, FINS, HOMA-IR에서 중재군의 치료 전후 비교 및 대조군과의 비교에서 모두 통계학적으로 유의한 효과(p<0.05)를 보였다.
(5) 이상반응 및 탈락 보고 분석
이상반응에 대한 보고는 3편13,15,16이었고, 연구 시행 중 탈락자 발생을 보고한 연구는 없었다.
Zhang(2017)13의 임상연구에서 황련해독탕과 경구혈당강하제(Metformin 또는 Acarbose)를 투약한 중재군과 경구혈당강하제를 단독 투약한 대조군 모두에서 부작용 사례는 보고되지 않았다.
Cheng(2018)15의 임상연구에서 황련해독탕과 인슐린 주사 요법 병행 치료를 시행한 중재군의 1례에서 저혈당이, 4례에서 소화기 증상이 나타났음을 보고하였다. 소화기 증상의 임상 표현은 경미한 오심, 식욕부진으로 나타났으며, 별도의 처치를 하지 않고도 점차 증상이 소실되었다. 경구혈당강하제를 단독 투약한 대조군에서는, 3례에서 저혈당이 나타났으며, 소화기 증상은 나타나지 않았음을 보고하였다.
Chen(2019)16의 임상연구에서는 황련해독탕과 Acarbose를 병행하여 투약한 중재군과 Acarbose를 단독 투약한 대조군 모두에서 이상 반응이 보고되었다. 중재군에서는 설사 1례, 소양감 0례, 복부 팽만감 1례가 보고되었으며, 대조군에서는 설사 5례, 소양감 4례, 복부 팽만감 3례가 보고되었다.
3. 비뚤림위험 평가
7편의 연구 모두 무작위 배정 비교임상시험(RCT)으로 Cochrane의 Risk of bias(RoB) 도구를 사용하여 비뚤림위험 평가를 진행하다(Fig. 2).
Graph and summary of risk of bias.
1) 무작위 배정순서 생성
Zhang(2017)13의 임상연구에서는, 선정 대상을 질병 번호에 따라 추첨하는 방식으로 무작위 배정이 이루어져 비뚤림 위험 낮음으로 평가하였다. 나머지 6편11,12,14-17의 연구에서는 무작위 배정 순서 생성에 대한 내용이 기재되지 않아 비뚤림 위험 불확실로 평가하였다.
2) 배정순서 은폐
모든 연구에서는 배정순서 은폐에 대하여 언급되지 않아 비뚤림 위험 불확실로 평가하였다.
3) 연구 참여자, 연구자에 대한 눈가림
모든 연구에서 황련해독탕 투약 치료 시행 시 눈가림을 채택하지 않았기 때문에 비뚤림 위험 높음으로 평가하였다.
4) 결과 평가에 대한 눈가림
모든 연구에서 결과 평가에 눈가림에 대한 내용이 언급되지 않아 비뚤림 위험 높음으로 평가하였다.
5) 불충분한 결과 자료
모든 연구에서 결측치가 발생하지 않았다고 보고하여 비뚤림 위험 낮음으로 평가하였다.
6) 선택적 보고
모든 연구에서 프로토콜은 없으나 예상되는 모든 결과를 보고한 것으로 판단하여 비뚤림 위험 낮음으로 평가하였다.
7) 그 외 비뚤림
모든 연구에서 추가적인 비뚤림의 여지가 있으나 비뚤림 위험을 평가할 만한 충분한 근거가 없다고 판단하여 비뚤림 위험 불확실로 평가하였다.
4. 메타 분석
1) 황련해독탕+ 경구혈당강하제 약물 요법vs 경구혈당강하제 약물 요법
(1) 공복혈당(FPG)
황련해독탕과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군을 비교한 네 편의 연구12,13,16,17에서 평가지표로 FPG를 사용하였으며 연속형 자료로 간주하여 분석하였다. 연구 간 이질성 검정을 시행한 결과 I2값이 85%(P=0.0002)로 이질성이 있을 것으로 사료되어 변량효과모델을 이용하였다.
메타분석 결과, 황련해독탕과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군에 비해 공복혈당(FPG)에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었다(MD: -1.38, 95% CI -2.06~-0.70, p<0.0001)(Fig. 3).
Result of meta-analysis for fasting plasma glucose level (HRHDT vs Po-med).
(2) 식후 2시간 혈당(2hPG)
황련해독탕과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군을 비교한 세 편의 연구12,13,16에서 평가 지표로 P2hPG를 사용하였으며 연속형 자료로 간주하여 분석하였다. 연구 간 이질성 검정을 시행한 결과 I2값이 92%(P<0.00001)로 이질성이 있을 것으로 사료되어 변량효과모델을 이용하였다.
메타분석 결과, 황련해독탕과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군에 비해 식후 2시간 혈당(2hPG)에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었다(MD: -1.24, 95% CI -2.04~-0.44, p= 0.002) (Fig. 4).
Result of meta-analysis for 2 hour postprandial glucose level (HRHDT vs Po-med).
(3) 당화혈색소(HbA1c)
황련해독탕과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군을 비교한 네 편의 연구12,13,16,17에서 평가 지표로 HbA1c를 사용하였으며 연속형 자료로 간주하여 분석하였다. 연구 간 이질성 검정을 시행한 결과 I²값이 62%(P=0.05)로 이질성이 있을 것으로 사료되어 변량효과모델을 이용하였다.
메타분석 결과, 황련해독탕과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군에 비해 당화혈색소(HbA1c)에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었다(MD: -0.74, 95% CI -1.09~-0.39, p<0.0001)(Fig. 5).
Result of meta-analysis for HbA1c (HRHDT vs Po-med).
IV. 고 찰
본 연구에서는 당 강하의 효과에 대한 황련해독탕의 근거를 입증하기 위해 2형 당뇨병 환자에 대한 황련해독탕의 효과와 안전성에 대해 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 수행하였다.
검색된 35편의 논문을 대상으로, 연구자가 설정한 선정기준을 바탕으로 총 두 차례의 선별 과정을 거쳐서 최종적으로 무작위 배정 비교임상시험연구(RCT) 7편을 선정하였다.
연구에 선정된 7편의 논문은 모두 중국에서 시행된 임상 연구들로, 연구대상자에 대한 분석 결과, 총 연구참여자 수는 660명으로 중재군이 328명, 대조군이 334명이었다. 연구대상자의 연령대 분석 결과, 평균 연령이 40대인 연구는 1편11, 50대인 연구는 5편12-16, 60대인 연구는 1편17으로, 대부분 30세 이상의 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구가 대부분임을 알 수 있다. 연구 대상의 치료 기간은 짧게는 28일부터 가장 길게는 84일까지 진행되었다.
선정된 7편의 논문 중 황련해독탕 단독 치료로서 시행한 연구가 1편11, 황련해독탕을 병용 치료로서 시행한 연구가 6편12-17인 것으로 확인되었다.
황련해독탕을 투약한 중재군과 경구혈당강하제 약물요법만을 시행한 대조군을 비교한 1편11에서는 각 연구에 사용된 평가지표에 있어서 중재군의 효과 측면에서는 통계적으로 유의한 효과를 보였으나, 대조군과의 비교에서는 황련해독탕의 효과가 통계적으로 유의하지 않았다(p>0.05). 이는 합병증이 없는 2형 당뇨병 환자를 대상으로, 혈당 강하 효과 측면에서 황련해독탕은 Metformin과 동등한 정도를 나타냄을 의미한다.
황련해독탕 복용과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군을 비교한 4편12,13,16,17에서는 Metformin과 병용한 논문이 2편12,17, Acarbose와 병용한 논문이 1편16, 경구혈당강하제(Metformin, Acarbose 중 택1)와 병용한 논문이 1편13이었다. 모든 논문에서 각 연구에 사용된 평가지표에 있어서 중재군의 효과 및 대조군과의 비교 모두에서 통계적으로 유의한 효과가 있었다. 메타분석 결과, 경구혈당강하제만 단독으로 복용하는 대조군에 비해 공복혈당(FPG) (p<0.0001), 식후 2시간 혈당(2hPG)(p=0.002), 당화혈색소(HbA1c)(p<0.0001)에서 모두 통계적으로 유의한 결과가 나타났다. 황련해독탕 복용과 인슐린 주사 요법을 병행한 중재군과 인슐린 주사 요법만을 시행한 대조군을 비교한 5편15에서는 각연구에 사용된 평가지표에 있어서 중재군의 효과 및 대조군과의 비교 모두에서 통계적으로 유의한 효과가 있었다. 황련해독탕 복용과 통상복합요법(약물요법+생활 습관 교정)을 병행한 중재군과 통상복합요법(약물요법+생활 습관 교정)만을 시행한 대조군을 비교한 1편14에서는 각 연구에 사용된 평가지표에 있어서 중재군의 효과 및 대조군과의 비교 모두에서 통계적으로 유의한 효과가 있었다.
이상반응은 7편의 논문 중 3편13,15,16의 연구에서보고되었다. 1편13의 연구에서는 보고된 이상반응이 없었다. 다른 1편15의 연구는 중재군에 황련해독탕과 인슐린 주사를 병용하였고, 대조군에는 인슐린 주사만을 투여한 연구였는데, 중재군의 1례에서 저혈당이, 4례에서 오심, 복부 팽만감, 설사 등의 소화기 증상이 보고되었고, 대조군의 3례에서 저혈당이 나타났으며, 소화기 증상은 나타나지 않았음을 보고하였다. 실험군과 대조군 모두에서 저혈당 증상이 나타났다는 점과 황련해독탕을 병용한 중재군에서 저혈당 발생빈도가 적었다는 점을 고려했을 때, 이러한 이상반응은 황련해독탕 복용으로 인해 직접적으로 발생한 것으로 보기 힘들다고 판단된다. 오히려, 황련해독탕이 인슐린의 부작용을 어느 정도 완화시켰을 가능성이 있다고 추정 가능하다. 또 다른 1편16의 연구는 중재군에 황련해독탕과 Acarbose를 병용하였고, 대조군에는 Acarbose만을 투여한 연구였는데, 중재군에서는 설사 1례, 소양감 0례, 복부 팽만감 1례가 보고되었으며, 대조군에서는 설사 5례, 소양감 4례, 복부 팽만감 3례가 보고되었다. 실험군과 대조군 모두에서 이상반응이 나타났다는 점과 황련해독탕을 병용한 중재군에서 이상반응 발생빈도가 적었다는 점을 고려했을 때, 이러한 이상반응은 황련해독탕 복용으로 인해 직접적으로 발생한 것으로 보기 힘들다고 판단된다. 오히려, 황련해독탕이 Acarbose의 부작용을 어느 정도 완화시켰을 가능성이 있다고 추정 가능하다. 그러나, 자세한 무작위 배정의 방법을 언급한 연구가 1편에 그친 점, 배정 순서 은폐를 언급한 연구가 전혀 없는 점, 참여자 및 연구자의 눈가림이 이루어지지 않은 점, 그리고 결과 평가에 대한 눈가림이 이루어지지 않은 점을 고려하였을 때, 비뚤림 위험이 높은 것으로 보여지며, 이에 따라 해석에 주의하여야 한다..
본 연구는 다음의 한계점을 가진다.
첫째, 각 RCT에서 중재로 사용된 한약의 처방 구성이 이질적이며, 표준화된 약물을 사용되지 않았다. 이는 황련해독탕이라는 같은 이름의 중재를 이용한 연구 간에 높은 이질성을 갖게 하는 요인으로 작용하여, 메타 분석 결과를 주의하여 해석해야 한다. 둘째, 선정된 논문이 모두 중국에서 출판된 문헌이었다는 점이다. 7편의 문헌 모두 3페이지 이내의 짧은 문헌이었으며, 이로 인해 일부 연구 내용들이 누락되어 보고되었을 가능성이 있다. 이러한 제한점들을 반영하여 비뚤림 위험 평가를 시행하였으므로, 메타분석의 비교 결과 신뢰도가 불명확하다. 셋째, 검색된 연구의 수가 적고, 최종적으로 선정된 RCT의 수가 부족하다는 점이다. 따라서 향후 추가적인 연구 진행 시, 황련해독탕의 혈당 강하에 대한 효과 크기는 높은 확률로 수정될 가능성이 있다.
그러나, 황련해독탕이 합병증을 동반하지 않는 2형 당뇨병 환자에 대한 혈당 강하 효과의 유효성 및 안전성에 관한 현재의 연구 결과를 종합하여, 한약 치료의 혈당 강하 효과를 뒷받침하는 근거를 제시하였다는 점에서 의의가 있다. 따라서, 본 연구 결과는 상술한 한계를 고려하더라도 2형 당뇨병 환자에 대해 황련해독탕 복용이 임상적으로 유효한 효과가 있을 것으로 판단된다. 향후의 연구는 상기 한계점을 보완한 대규모 RCT 임상연구 진행이 필요할 것으로 사료된다.
감사의 말
“본 연구는 보건복지부의 재원으로 한국보건산업진흥원의 보건의료기술 연구개발사업 지원에 의하여 이루어진 것임(HF20C0180).”