Ⅰ. 서 론
우울증(depression)은 전 세계적으로 높은 유병률을 보이는 대표적인 정신질환으로, 평생 유병률은 약 15~20%에 달하며 환자의 삶의 질 저하, 사회적 기능 손상, 자살 위험 증가 등 심각한 사회적･경제적 부담을 초래한다1. 현재 임상에서는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) 등 항우울제가 표준치료로 사용되지만 재발률이 높으며, 위장관 장애, 체중 증가, 성기능 장애 등 다양한 부작용이 보고되고 있다2. 이러한 한계로 인해 안전하면서도 효과적인 보완･대체 치료법에 대한 관심이 높아지고 있다.
한의학에서는 우울증을 ‘울증(鬱證)’의 범주로 이해하며, 기기울체(氣機鬱滯), 담음내정(痰飮內停), 혈어저체(血瘀滯澀) 등의 병리 기전을 중심으로 설명한다3. 시호계지탕(柴胡桂枝湯, Chaihu Guizhi-tang, CGT) 은 ≪상한론(傷寒論)≫에 최초로 기재된 고전 처방으로, 시호, 계지, 인삼, 황금, 작약, 반하, 대조, 감초, 생강을 기본 구성으로 한다. 시호계지탕은 소양병(少陽病) 단계의 병증을 다스리며 간기울결을 해소하고 기혈을 조화시키는 효능이 있어, 이는 정서적 긴장과 신체 증상이 혼재하는 우울증 환자의 병태와 유사성이 크다.
선행 연구에 따르면 시호계지탕 및 그 구성 약재들은 뚜렷한 항우울 효과와 신경 보호 기전을 나타내는 것으로 보고되어 왔다. 기초 실험 연구에서 시호계지탕은 강제 수영 검사(FST)와 꼬리 매달기 검사(TST) 모델을 통해 동물의 우울 행동을 유의하게 감소시켰으며4, 뇌 내 도파민(DA) 및 노르에피네프린(NE) 수준을 향상시키고 신경 염증 관련 사이토카인 폭풍을 조절함으로써 항우울 작용을 수행함이 밝혀졌다5. 또한 유사 처방 연구에서는 시호제가 항우울제 병용 요법에서 우울 증상을 더 효과적이고 안정성 있게 개선한다는 결과가 제시되기도 하였다6.
본 연구에서 주요우울장애(Major Depressive Disorder, MDD)와 뇌졸중 후 우울증(Post-stroke Depression, PSD)을 연구 대상으로 선정한 이유는 두 질환이 병태생리적 특성을 공유하기 때문이다. PSD는 신경 염증 및 HPA 축 기능 이상 등 MDD와 매우 유사한 생물학적 기전을 거쳐 발생한다7,8. 최근 해외에서는 주요우울장애(MDD) 및 뇌졸중 후 우울증(PSD) 환자를 대상으로 시호계지탕 및 그 가감방을 적용한 무작위 대조군 연구(Randomized Controlled Trials, RCTs)가 다수 보고되었으나, 시호계지탕의 우울 증상 개선 효과를 종합적으로 검증한 체계적 문헌고찰이나 메타분석은 발표되지 않았다. 이에 본 연구는 시호계지탕 병용 요법이 MDD 및 PSD 환자의 우울 증상 개선에 미치는 유효성과 안전성을 객관적으로 평가하고, 임상 현장에서의 통합적 치료 근거를 확립하고자 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 시행하였다.
Ⅱ. 대상 및 방법
본 연구는 체계적 문헌고찰 및 메타분석(Systematic Review and Meta-analysis)으로, PRISMA 2020 (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 지침을 준수하여 수행하였다.
1. 검색원 및 검색방법
본 연구의 분석 대상인 무작위 대조군 연구(RCT)를 수집하기 위해 2025년 8월 1일부터 10월 1일까지 국내외 주요 데이터베이스를 대상으로 검색을 시행하였다. 대상 데이터베이스는 영문권의 PubMed, Cochrane Library, 중국의 CNKI(中國知識基礎設施), Wanfang Data, 그리고 국내의 OASIS, KISS, ScienceOn, KMbase 등 총 8곳이다. 검색어는 처방명인 “柴胡桂枝汤(Chaihu Guizhi-tang)”과 질환명인 “抑郁(Depression)”을 기본으로 하였으며, “major depressive disorder”, “post-stroke depression”, “randomized controlled trial” 등 관련 키워드를 조합하여 검색하였다. 검색의 효율성을 높이기 위해 각 사이트의 검색창에서 제목, 초록, 주제어 등을 지정하여 검색하였으며, 중국 데이터베이스에서는 ‘柴胡桂枝汤’과 ‘抑郁’ 관련 용어들에 ‘随机(무작위)’ 키워드를 결합하여 검색 결과를 도출하였다. 언어 제한은 두지 않았으며 한국어, 중국어, 영어로 작성된 논문을 모두 포함하였다. 상세한 데이터베이스별 검색식과 결과는 Supplementary 1에 기재하였다.
2. 연구 대상 선정 기준
1) 연구 유형
무작위 대조군 연구(Randomized Controlled Trials, RCTs)만 포함하였다. 출판연도, 출판언어에는 제한을 두지 않았다. 사람이 아닌 동물을 대상으로 한 실험논문, 프로토콜 논문, 문헌고찰, 인터넷 자료 등은 배제하였다.
2) 연구 대상
주요우울장애(Major Depressive Disorder, MDD) 또는 뇌졸중 후 우울증(Post-stroke Depression, PSD)으로 진단받은 환자를 대상으로 하였다. 다른 정신질환(양극성장애, 조현병 등)이나 신경계 질환으로 인해 이차적으로 발생한 우울 증상이 포함된 경우에는 연구 대상에서 배제하였다. 국적, 연령, 성별에는 제한을 두지 않았다.
3. 문헌 선별
두 명의 연구자(KMK, MJH)가 독립적으로 논문을 검색하고, 1차적으로 제목과 초록을 보고 연구 대상 질병 및 중재와 관련 없는 논문을 배제하였고, 2차로 선정된 논문에 대해 전체 원문을 확인하여 적합하지 않은 것을 제외하였다. 두 연구자의 의견이 불일치할 경우 제3 연구자(HTY, KKM, KYK)의 자문을 통해 최종적으로 선별하였다. 검색된 문헌은 수기 검토를 통해 중복 여부를 확인하였다.
4. 자료 추출 및 분석
최종 선정된 연구에서 두 명의 연구자(KMK, MJH)가 자료추출 서식을 합의한 후 독립적으로 자료를 추출하였다. 저자, 출판연도, 연구대상자 수, 중재 방법, 진단기준, 평가지표, 실험군과 대조군의 정보, 구성 약물에 대한 정보, 연구 결과, 부작용 등에 대한 정보를 추출하였다. 두 연구자의 의견이 불일치할 경우 제3 연구자(HTY, KKM, KYK)의 자문을 통해 최종 추출하였다.
5. 문헌의 질 평가
무작위 대조군 연구의 비뚤림 위험 평가는 Cochrane Collaboration의 Risk of Bias 도구(RoB 1.0) 를 사용하여 수행하였다(RevMan Web 적용). 평가는 다음의 7개 영역으로 이루어졌다: (1) 무작위 순서 생성, (2) 배정 은폐, (3) 참여자 및 연구자 눈가림, (4) 결과 평가자 눈가림, (5) 불완전한 결과 자료, (6) 선택적 결과 보고, (7) 기타 편향. 각 항목은 ‘낮음(low risk)’, ‘불명확(unclear risk)’, ‘높음(high risk)’으로 판정하였다. 두 명의 연구자가 독립적으로 평가하였으며, 의견 불일치 시 제3의 연구자 합의로 결정하였다.
6. 통계 분석
선정된 연구 결과의 분석 및 합성은 Review Manager(RevMan) web을 사용하였다. 동일한 결과 변수를 제시한 연구는 메타분석을 시행하였다. 연속형 변수(HAMD 점수)는 평균 차이를 표준화한 효과크기(Standardized Mean Difference, SMD)와 95% 신뢰구간으로 표현하였다. 연구 간 이질성은 Cochran’s Q 검정과 I2 통계량을 이용하여 평가하였다. I2값이 50% 이상일 경우 이질성이 높은 것으로 판단하고, 랜덤효과모형(random-effects model, DerSimonian–Laird 방법)을 적용하였다.
Ⅲ. 연구 결과
1. 문헌 검색 및 선정 결과
검색을 통해 총 64편의 논문이 확인되었다. 이 중 중복 논문 20편을 제외한 44편의 논문의 제목과 초록을 검토하여 무작위 대조군 연구가 아닌 연구, 시호계지탕을 중재로 사용하지 않은 연구, 우울증 환자를 대상으로 하지 않은 연구 등을 제외하고 1차적으로 44편의 논문이 선정되었다. 44편의 논문 전문을 검토한 결과, 대조군의 중재가 명확하지 않은 논문, 주요 평가 지표(HAMD, SDS 등)가 보고되지 않은 논문, 기타 한방치료를 병행한 논문 등을 제외하여 최종적으로 7편9-15의 무작위 대조군 연구가 본 메타분석에 포함되었다(Fig. 1).
2. 문헌의 질 분석
1) 선정된 연구의 특성
최종적으로 선정된 7편의 연구는 시호계지탕을 기본으로 한 가감방을 항우울제와 병용하여 뇌졸중 후 우울증(Post-stroke depression, PSD) 및 주요우울장애(Major Depressive Disorder, MDD) 환자를 대상으로 그 치료 효과를 항우울제 단독 치료와 비교한 무작위대조연구(Randomized Controlled Trial, RCT)였다. 주요우울장애 연구는 5편9-13, 뇌졸중 후 우울증 연구는 2편14,15이 선정되었다. 모든 연구는 중국에서 수행되어 출판되었으며, 2014년부터 2024년 사이에 발표되었다.
2) 진단 기준
우울증에 대한 진단은 대부분 ≪中国精神障碍分类与诊断标准≫(CCMD) 혹은 ≪精神疾病诊断与统计手册≫(DSM-IV 또는 DSM-V) 기준을 근거로 하였으며, 1편12은 우울증 진단 기준에 대한 구체적인 언급이 없었으나 DSM과 유사한 진단 기준을 직접 서술하였다. 뇌졸중 후 우울증(Post-stroke Depression, PSD)을 대상으로 한 연구의 경우, 뇌혈관 질환의 진단은 CT 또는 MRI 등의 영상검사 결과에 근거하거나, 중국의 ≪脑血管病诊断标准≫을 인용하여 시행한 것으로 보고되었다.
3) 연구 대상
(1) 연구대상자의 수 및 치료 기간
선정된 7편의 연구에서 총 연구 대상자는 573명으로, 실험군 290명, 대조군 283명이었다. 각 연구의 표본 수는 최소 60명에서 최대 120명까지 다양하였다. 연구대상자의 성별 비율은 대부분의 논문에서 보고되었으나 일부 연구에서는 구체적인 수치가 제시되지 않았다. 치료 기간은 최소 4주에서 최대 8주까지 다양하였으며, 6주 치료가 4편9,12,14,15으로 가장 많았고, 8주 2편11,13, 4주 1편10이었다.
(2) 연구 중재
① 실험군 중재
선정된 연구의 실험군은 모두 시호계지탕(柴胡桂枝湯, Chaihu Guizhi-tang, CGT)을 기본 처방으로 하였으며, 환자의 증상이나 변증에 따라 약재를 가감한 가감방 형태로 사용되었다. 모든 연구에서 시호계지탕은 항우울제와 병용하여 투여되었으며, 단독으로 사용된 연구는 없었다. 일부 연구에서는 불면, 기체혈어 등의 변증을 반영하여 산조인(酸棗仁), 혈부축어탕(血府逐瘀汤) 등의 약재 및 처방을 합방하여 활용하였다. 7편의 연구 모두 구성 약재를 기재하고 있었으며, 기본 처방을 포함한 상태에서 가감 여부를 명확히 기술하였다. 각 문헌에서 사용된 구체적인 처방 구성은 Table 2에 정리하였다.
Table 1
Result of 7 Included Studies
| First author (year) | Interventions (I) | Control group intervention (C) | Treatment Period | Outcome measurement | Results | Adverse reaction (Number of patients) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Xiao (2019) | CGT Bid+(C) | Venlafaxine 75-225 mg/day | 6 weeks |
1. HAMD 2. TER |
1.(I)<(C)** 2. (I)>(C)* |
(I) 1. Xerostomia (1) 2. Constipation (1) (C) 1. Xerostomia (3) 2. Constipation (2) 3. Gastrointsetinal reaction (2) 4. Dizziness (3) 5. Insomnia (1) (I) 6.67<(C)36.67** |
|
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| Ge (2021) | CGT Bid+(C) | Sertraline 50-200 mg/day | 4 weeks |
1. HAMD 2. TER 3. SF-36 4. Hospitalization Time |
1. (I)<(C)* 2. (I)>(C)* 3. (I)>(C)* 4. (I)<(C)* |
NR |
|
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||||||
| Li (2021) | CGT Bid+(C) | Escitalopram 10-20 mg/day | 8 weeks |
1. HAMD 2. TER 3. PSQI |
1. (I)<(C)* 2. (I)>(C)* 3. (I)<(C)* |
NR |
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||||||
| Sun (2014) | CGT Bid+(C) | Paroxetine 20 mg/day | 6 weeks | 1. HAMD 2. TER |
1. (I)<(C) 2. (I)>(C)* |
(I) 1. Xerostomia (2) (C) 1. Xerostomia (5) 2. Sweating (3) 3. Drowsiness (3) 4. Blurred Vision (2) TESS Score : (I)<(C)** |
|
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||||||
| Liu (2024) | CGT+XZDT Bid+(C) | Escitalopram 10-20 mg/day | 8 weeks |
1. HAMD 2. TER 3. HAMA 4. PSQI 5. DA, NE, 5-HT |
1. (I)<(C)* 2. (I)>(C)* 3. (I)<(C)* 4. (I)<(C)* 5. (I)>(C)* |
(I) 1. Low Appetite (1) 2. Insomnia (1) (C) 1. Sweating (2) 2. Joint Pain (1) 3. Low Appetite (2) 4. Insomnia (1) 5. Headache (1) 6. Dizziness (2) (I) 3.77<(C)16.98* |
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||||||
| Fan (2022) | CGT Bid+(C) | Escitalopram 10 mg/day | 6 weeks |
1. HAMD 2. NHISS 3. BI 4. IL-6, TNF-α 5. 5-HT, NPY, BDNF 6. NSE |
1. (I)<(C)* 2. (I)<(C)* 3. (I)>(C)** 4. (I)<(C)** 5. (I)>(C)* 6. (I)<(C)** |
(I) 1. Sweating (2) 2. Palpitation (1) 3. Nausea (3) 4. Fatigue (2) (C) 1. Sweating (4) 2. Palpitation (2) 3. Nausea (5) 4. Fatigue (4) (I) 20<(C)37.50 |
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| Lian (2016) | CGT Bid+(C) | Fluoxetine 20 mg/day | 6 weeks |
1. HAMD 2. TER 3. HAMA 4. NDS |
1. (I)<(C)** 2. (I)>(C)* 3. (I)<(C)** 4. (I)<(C)** |
NR |
I : Intervention group, C : Control group, CGT : Chaihu Guizhi-tang, XZDT : Xuefu Zhuyu Decoction, Bid : two times a day, HAMD : Hamilton Depression Scale score, HAMA : Hamilton Anxiety Scale, TER : Total Effective Rate, PSQI : Pittsburgh Sleep Quality Index, TESS : Treatment Emergent Symptom Scale, DA, NE, 5-HT : Dopamine, Norepinephrine, 5-Hydroxytryptamine, NIHSS : National Institutes of Health Stroke Scale, BI : Barthel Index, IL-6, TNF-α : Interleukin-6, Tumor Necrosis Factor-alpha, NPY, BDNF, NSE : Neuropeptide Y, Brain-Derived Neurotrophic Factor, Neuron-Specific Enolase, NDS : Neurological Deficit Score
Table 2
Composition of Chaihu Guizhi-tang Tang used in 7 Included Studies
② 대조군 중재
대조군은 모든 연구에서 항우울제 단독 치료군으로 설정되었다. 사용된 항우울제는 연구별로 설트랄린(Sertraline), 파록세틴(Paroxetine), 베네라팍신(Venlafaxine), 에스시탈로프람(Escitalopram), 플루옥세틴(Fluoxetine) 등 대부분 SSRI 계열이었으며 1편9의 연구에서 SNRI인 문라파신(Venlafaxine)을 사용하였다.
4) 결과지표
(1) Hamilton Depression Rating Scale(HAMD)
HAMD는 17개 항목으로 구성되어 있으며, 총점이 높을수록 우울 정도가 심함을 의미한다. 선정된 7편의 모든 연구에서 HAMD를 주요 평가 지표로 사용하였으며, 치료 전후 점수의 변화를 비교하여 항우울 효과를 평가하였다. 1편의12 연구를 제외(P>0.05)한 모든 연구에서 실험군이 통계적으로 유의미한 개선을 보였다(P<0.05).
(2) 총 유효율(Total Effective Rate, TER)
7편 중 6편9-13,15 의 연구에서 결과 지표로 총 유효율을 사용하였다. 각 연구에서는 치료 효과를 완치(痊愈), 현효(显效), 유효(有效), 무효(无效)의 4단계 혹은 현효(显效), 유효(有效), 무효(无效)의 3단계로 나누어 평가하였으며, 유효 이상의 항목에 해당하는 비율을 총 유효율로 산출하였다. 6편의 연구 모두 실험군이 통계적으로 유의미한 유효율 차이를 보였다(P<0.05).
(3) 이상반응(Adverse Reaction, AR)
이상반응에 대해 언급한 연구는 4편9,12-14이었다. 4 편의 연구 모두 실험군이 대조군보다 이상반응 발생률이 낮았으며, 그 중 3편9,12,13의 연구에서 통계적으로 유의미한 차이를 보였다(P<0.05). 보고된 이상반응으로는 구강건조(口腔乾燥), 변비(便秘), 다한(多汗), 불면(不眠), 오심(惡心) 등으로 다양하였다.
(4) Hamilton Anxiety Scale(HAMA)
HAMA는 우울증에 흔히 동반되는 불안 증상의 정도를 평가하는 척도이다. 총 2편13,15의 연구에서 HAMA를 사용하여 시호계지탕 병용 요법이 항우울제 단독 요법에 비해 불안 증상 개선에 미치는 효과를 비교하였다. 이 2편의 연구 모두 병용 요법이 단독 요법에 비해 HAMA 점수를 유의하게 낮추는 결과를 보고하였다(P<0.05 또는 P<0.01).
(5) Pittsburgh Sleep Quality Index(PSQI)
PSQI는 우울증 환자들의 주관적인 수면의 질을 평가하는 척도로, 총점이 높을수록 수면의 질이 낮음을 의미한다. 총 2편11,13의 연구에서 PSQI를 사용하여 병용 요법의 효과를 평가하였으며, 두 연구 모두 시호계지탕 병용 요법이 단독 요법에 비해 PSQI 점수를 유의하게 낮추어 수면의 질 개선에 효과적임을 보고하였다(P<0.05).
(6) 5-HT
3. 비뚤림 위험 평가
Cochrane RoB 도구를 사용하여 선정된 7편의 연구에 대해 질 평가를 수행한 결과는 다음과 같다(Fig. 2).
1) 무작위 배정 순서 생성(Random sequence generation)
Liu(2024), Fan(2022), Lian(2016) 등 3편의 연구는 난수표(Random number table)를 사용하여 배정 순서를 생성하였다는 언급이 있으므로 저위험(Low risk)으로 평가하였다. 나머지 4편의 연구는 ’무작위’를 언급하였으나 구체적인 방법을 기술하지 않아 불확실(Unclear risk)로 평가하였다.
2) 배정 순서 은폐(Allocation concealment)
모든 연구에서 불투명 봉투 사용이나 중앙 배정 등 은폐 절차에 대한 구체적인 언급이 누락되어 불확실(Unclear risk)로 평가하였다.
3) 참여자와 연구진의 눈가림(Blinding of participants and personnel)
모든 연구에서 중재의 특성상 실험군과 대조군의 약 복용 형태 및 맛을 동일하게 만들기 불가능하여 눈가림이 유지되지 않았을 가능성이 크므로 고위험(High risk)으로 평가하였다.
4) 결과 평가의 눈가림(Blinding of outcome assessment)
모든 연구에서 사용한 결과 지표는 평가자의 주관이 개입될 수 있는 지표이나, 평가자에 대한 눈가림 여부가 구체적으로 명시되지 않아 불확실(Unclear risk)로 평가하였다.
5) 결과 데이터의 불완전성(Incomplete outcome data)
모든 연구에서 탈락자가 없었거나, 탈락 사유와 인원수가 적절히 보고되어 결과 해석에 미치는 영향이 적다고 판단하여 저위험(Low risk)으로 평가하였다.
4. 메타분석 결과
선정된 문헌을 결과지표에 의거하여 분석하였다.
1) HAMD(Fig. 3)
Fig. 3
CGT+antidepressant VS Antidepressant only.
Outcome : Hamilton Depression Rating Scale, Subgroup analysis according to disease type MDD and PSD
총 7편9-15의 연구를 통합한 메타분석 결과, 시호계지탕 가감방과 양약 병용 치료 요법은 항우울제 단독 요법에 비해 우울 증상 개선에 통계적으로 유의미한 결과를 보였다(SMD=-1.10, 95% CI [-1.64, -0.55], P<0.0001). 문헌 간의 통계적 이질성은I2=89%로 높았다.
2) TER(Fig. 4)
3)AR(Fig. 5)
4)HAMA(Fig. 6)
5)PSQI(Fig. 7)
Ⅳ. 고 찰
본 연구는 시호계지탕(柴胡桂枝湯, Chaihu Guizhi-tang, CGT) 및 그 가감방을 활용한 무작위 대조군 연구들을 통합 분석하여 항 우울 효과를 체계적으로 검증하고, 주요우울장애 및 뇌졸중 후 우울증에 미치는 영향을 종합적으로 분석하였다. HAMD 점수를 이용하여 우울 증상 개선 정도를 분석한 결과, 시호계지탕을 항우울제와 병용한 치료군은 항우울제 단독 치료군에 비해 유의한 HAMD 점수 감소를 보였다(SMD = -1.10, 95% CI -1.64 to -0.55, P < 0.0001). 하위군 분석(subgroup analysis)에서는 주요우울장애(MDD) 환자군에서 SMD=-1.05 (95% CI -1.69 to -0.41), 뇌졸중 후 우울증(PSD) 환자군에서 SMD=-1.22(95% CI -2.68 to 0.23)으로 나타났다. 비록 PSD 하위군에서는 적은 표본 수로 인해 통계적 유의성에 도달하지 못하였으나(P=0.10), 전체 분석에서의 유의미한 결과와 효과 크기를 고려할 때 임상적 유용성의 가능성을 배제할 수 없다. 포함된 연구들의 이질성(I2=89%)이 다소 높게 나타났으나, 이는 각 연구의 평가 시점, 병용 약물의 종류, 변증(辨證)에 따른 투약 차이 등 임상적 이질성 및 연구 수 제한에 기인한 것으로 판단된다. 이에 본 연구에서는 변동성을 고려하여 무작위 효과 모델(Random-effects model)을 적용함으로써 분석의 통계적 타당성을 확보하고자 하였다. 이러한 결과는 시호계지탕이 단독 항우울제 치료로는 충분히 조절되지 않는 정서적 불안, 신체적 긴장, 불면 등의 신체화 증상을 보완하여 우울증의 전반적 임상 개선을 촉진할 수 있음을 시사한다.
총유효율을 평가한 6편의 연구를 대상으로 메타분석을 시행한 결과, 시호계지탕과 항우울제를 병용한 치료군이 항우울제 단독 치료군에 비해 유의하게 높은 임상적 개선률을 보였다(RR=1.22, 95% CI 1.13 to 1.32, P<0.00001). 이질성 또한 I2=0%로 낮게 나타나, 포함된 연구들 간의 결과가 일관된 경향을 보였음을 확인할 수 있었다.
이상반응 발생률을 분석한 결과, 시호계지탕과 항우울제를 병용한 치료군은 항우울제 단독 치료군에 비해 유의하게 낮은 이상 반응 발생률을 보였다(RR=0.29, 95% CI 0.14 to 0.59, P=0.0007). 이질성은 I2=32%로 비교적 낮게 나타나, 연구 간 결과가 일관된 경향을 보였다. 이는 시호계지탕 병용요법이 단독 항우울제 치료 대비 부작용 발생을 약 70% 이상 감소시킬 수 있음을 의미한다.
불안 수준을 평가한 HAMA 점수에서는 CGT 병용군이 단독 항우울제군보다 유의하게 낮은 점수를 보여(SMD=-1.93, 95% CI -2.78 to -1.07, P <0.0001), 시호계지탕이 우울증에 수반되는 불안 및 긴장 증상의 완화에도 효과적임이 입증되었다. 수면의 질을 평가한 PSQI 점수 또한 병용군에서 유의하게 개선되었으며(SMD=-1.74, 95% CI -2.55 to -0.93, P<0.0001), 혈청 5-HT(serotonin) 농도를 측정한 2편의 연구에서도 CGT 병용군은 단독요법군에 비해 유의하게 높은 수치를 보였다(SMD =1.72, 95% CI 1.38 to 2.06, P<0.00001).
본 연구의 메타분석 결과, 시호계지탕은 주요우울장애(MDD) 및 뇌졸중 후 우울증(PSD) 환자의 우울 증상 개선에서 양약 단독 투여군 대비 유의미한 우월성을 보였다. 이러한 결과는 시호계지탕이 단순한 증상 완화를 넘어 우울증의 복합적인 병태생리 기전에 다중 표적으로 작용하고 있음을 시사한다.
최근 우울 증상의 병태생리에 관한 분자생물학적 연구가 심화됨에 따라, 본 연구에서 도출된 시호계지탕의 치료 효과에 대해 다각적인 기전 해석이 가능해졌다. 우울증의 발병 기전 중 가장 널리 알려진 모노아민 가설에 따르면, 뇌 내 세로토닌(5-HT) 및 노르에피네프린(NE) 등 모노아민계 신경전달물질의 합성 저하와 수용체 결합력 약화는 정서 조절 실패와 우울 삽화 발생의 핵심 원인이 된다16. 시호계지탕의 주치 약재인 시호(柴胡)의 핵심 활성 성분인 사이코사포닌 A(Saikosaponin A)는 시냅스 간극 내 세로토닌의 가용성을 높이는 동시에, 감정 조절에 중추적인 역할을 하는 5-HT1A 수용체의 발현을 상향 조절(up-regulation)함으로써 강력한 항우울 효능을 발휘하는 것으로 보고되었다17. 이러한 신경전달물질의 양적 조절뿐만 아니라, 사이코사포닌 A는 신경세포의 생존과 시냅스 형성을 촉진하는 뇌 유래 신경영양인자(Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF)의 발현을 직접적으로 조절한다는 점에서 주목할 만하다. 최근 선행 실험 연구들에 따르면, 사이코사포닌 A는 만성 스트레스나 허혈성 손상으로 인해 저하된 해마(hippocampus) 내 BDNF/TrkB 신호 전달 경로를 활성화하여 신경 가소성(neuroplasticity)을 유의하게 회복시킨다17.
특히 뇌졸중 후 발생하는 PSD의 경우, 뇌 허혈로 인해 활성화된 미세아교세포(Microglia)가 IL-1β, IL-6, TNF-α와 같은 전염증성 사이토카인을 과도하게 방출하며, 이는 신경세포의 직접적인 손상뿐만 아니라 세로토닌 합성 경로의 저해를 초래한다18. 중요한 점은 이러한 만성적인 신경염증 반응이 BDNF의 합성을 억제하여 뇌의 자가 회복 기전인 신경 가소성을 더욱 악화시킨다는 것이다. 시호계지탕은 이러한 염증성 사이토카인의 발생을 유의하게 억제하고 Th17/Treg 세포의 균형을 회복시킴으로써, 염증으로 인해 왜곡된 신경전달물질 대사와 저하된 신경 가소성을 동시에 정상화하는 다면적인 보호 효과를 나타낸다5.
결론적으로 시호계지탕은 신경전달물질 부족 개선, 신경염증 억제, 그리고 BDNF를 통한 신경 가소성 회복이라는 ’다중 표적(multi-target)’ 기전을 통해 PSD와 MDD 모두에서 유의미한 효과를 나타낸 것으로 사료된다. 이러한 복합적인 치료 기전은 시호계지탕이 단순한 증상 완화를 넘어 뇌 조직의 기능적･구조적 회복을 도울 수 있는 유망한 임상적 대안임을 뒷받침한다.
본 연구의 결과는 기존의 관련 선행 연구들과 비교했을 때 몇 가지 중요한 학술적 의의를 지닌다. 기존의 메타분석 연구들이 주로 ’시호소간산(柴胡疏肝散)’이나 ’소시호탕(小柴胡湯)’과 같이 간기울결(肝氣鬱結)의 해소에 집중된 처방들에 국한되었던 것과 달리19,20, 본 연구는 시호계지탕의 항우울 효과를 체계적으로 입증하였다는 점에서 차별성을 갖는다. 또한 실제 임상에서 우울증 환자들은 단순한 정서적 저하뿐만 아니라 다양한 신체화 증상(somatization)을 동반하는 경우가 많은데, 시호계지탕은 소시호탕과 계지탕의 작용이 결합된 처방으로 우울증의 정신적 병리와 신체적 증후를 동시에 포괄할 수 있는 다중 표적 치료 모델로서의 장점을 지닌다21.
이상반응 발생률의 현격한 감소(RR=0.29) 또한 주목해볼 수 있는데, 이는 장기적인 약물 복용이 필수적인 우울증 치료에 있어 한의학적 병용 요법이 제공할 수 있는 독보적인 임상적 이점이라 할 수 있다. 항우울제의 흔한 이상반응으로는 구강건조, 변비, 위장 불쾌감, 졸음, 체중 증가 등이 보고되어 있으며22, 본 연구에서 포함된 개별 논문에서도 항우울제 단독군에서 이러한 부작용이 더 빈번히 나타난 것으로 확인되었다. 반면 CGT 병용군에서는 이러한 부작용의 빈도와 정도가 경감되어, 시호계지탕이 위장기능 개선, 자율신경계 조절, 간기울해소 작용을 통해 약물 내약성을 향상시켰을 가능성이 있다23. 따라서 시호계지탕 병용 요법은 단순히 우울 증상 개선 효과뿐 아니라 부작용 감소 및 치료 지속성 개선이라는 임상적 이점을 함께 제공하는 보완적 치료 전략으로 평가될 수 있다.
본 연구는 다음과 같은 한계점이 존재한다. 첫째, 선정된 연구의 수가 총 7편으로 비교적 적으며 연구 대상자의 수 또한 적다. 또한 대부분 중국에서 수행된 연구로 지역적 편향(regional bias)의 가능성이 있다. 따라서 다양한 인종과 임상 환경을 포함한 추가 연구가 필요하다. 둘째, 포함된 연구 중 일부에서는 무작위 배정(randomization)과 배정 은폐(allocation concealment) 과정이 명확히 기술되지 않았으며, 연구자 및 참여자 눈가림의 부재로 인한 성과 편향의 위험이 존재한다. 셋째, 대부분의 연구에서 시호계지탕의 가감방(加減方)을 사용하였으나, 약물 구성 및 용량의 일관성이 부족하여 표준화된 처방 효과를 단정하기 어렵다. 향후 연구에서는 처방 구성의 명확한 기술 및 표준화된 약물용량 설정이 요구된다. 넷째, 주요 평가 지표는 대부분 단기간의(6-8주) 치료 결과에 한정되어 있었으며, 장기 추적 관찰을 통한 재발률, 유지 효과, 삶의 질 변화 등에 대한 근거는 부족하다. 장기적 임상 효과를 검증하기 위한 추가 연구가 필요하다. 다섯째, 일부 부가적 지표(HAMA, PSQI, 5-HT)는 연구 수가 2편 이하로 적어 통계적 검정력이 제한적이었다. 향후 동일한 평가지표를 활용한 대규모 연구가 추가된다면 보다 신뢰도 높은 결론을 도출할 수 있을 것으로 판단된다. 따라서 향후에는 고품질의 다기관, 이중맹검 무작위 대조연구를 통해 본 결과를 검증할 필요가 있다.
이러한 한계점에도 불구하고 본 연구에서는 총 7편의 무작위 대조시험(RCT)을 종합 분석하여 시호계지탕 병용요법이 항우울제 단독요법보다 우울 증상 개선(HAMD), 불안 완화(HAMA), 수면의 질 개선(PSQI), 세로토닌(5-HT) 농도 상승 및 이상반응 감소 등 다면적인 임상 효과를 보인다는 통계적 근거를 제시하였다. 이러한 결과는 한의학적 변증치료가 서양의학적 약물요법을 보완할 수 있는 통합적 치료 모델의 가능성을 제시한 것으로, 향후 임상 및 기초 연구 모두에서 시호계지탕의 적용 근거를 확립하는 데 기여할 것으로 기대된다.
V. 결 론
본 연구는 시호계지탕(Chaihu Guizhi-tang CGT) 병용요법의 항우울 효과를 평가하기 위해 수행된 7편의 무작위 대조시험(Randomized Controlled Trials, RCTs)을 대상으로 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 시행하였다. 분석 결과, CGT와 항우울제를 병용한 군은 항우울제 단독 투여군에 비해 HAMD 점수, 총 유효율, 이상반응 발생률, HAMA, PSQI, 5-HT에서 유의미한 개선을 보여 우울 증상 개선에 있어 뚜렷한 치료적 이점을 보였다. 따라서 시호계지탕은 주요우울장애(MDD) 및 뇌졸중 후 우울증(PSD) 환자에서 항우울제의 치료 효과를 보완하고, 불안･수면장애･신체증상 등 복합적 증상을 동반한 우울증 환자에게 유용한 통합 치료 대안으로 활용될 수 있을 것으로 판단된다. 향후에는 처방의 표준화와 장기 추적 관찰을 포함한 대규모, 이중맹검 무작위 대조연구를 통해 본 결과를 보다 확증할 필요가 있다.
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