Warning: mkdir(): Permission denied in /home/virtual/lib/view_data.php on line 81 Warning: fopen(/home/virtual/jikm/journal/upload/ip_log/ip_log_2022-05.txt): failed to open stream: No such file or directory in /home/virtual/lib/view_data.php on line 83 Warning: fwrite() expects parameter 1 to be resource, boolean given in /home/virtual/lib/view_data.php on line 84 A Study on the Blood Sugar Improvement Effect and Safety of Galgunhwangryunhwanggum-tang for Type 2 Diabetes without Complications: A Systemic Review and Meta-Analysis
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The Journal of Internal Korean Medicine > Volume 43(1); 2022 > Article
합병증을 동반하지 않은 2형 당뇨병에 대한갈근황금황련탕의 혈당개선 효과와 안전성 연구 : 체계적 문헌고찰과 메타분석

Abstract

Objectives:

The purpose of this study is to assess the antidiabetic effect and safety of Galgunhwangryunhwanggum-tang for type 2 diabetes without complications by analyzing related research.

Methods:

For a systematic review and meta-analysis, we searched for the antidiabetic effect and safety of Galgunhwangryunhwanggum -tang for type 2 diabetes without complications in 10 databases up to September 2021. Only randomized controlled trials were chosen.

Results:

In the treatment effectiveness analysis and meta-analysis, Galgunhwangryunhwanggum-tang had significant improvement effects on fasting plasma glucose level, 2-hour postprandial glucose level, glycated hemoglobin, fasting insulin, and homeostasis model assessment for insulin resistance compared to the control group when treated in parallel with oral glycemic drugs.

Conclusion:

Galgunhwangryunhwanggum-tang is effective in improving blood sugar and insulin resistance in type 2 diabetes patients without complications and can especially be considered in parallel treatment with oral hypoglycemic drugs. A large-scale randomized controlled clinical trial is required to complement the limitations presented in this study in the future.

Ⅰ. 서 론

당뇨병은 탄수화물, 지방 및 단백의 대사에 이상을 보이는 만성질환으로, 인슐린 분비 장애에 의한 포도당 이용의 저하로 고혈당증이 초래되는 질환을 말한다1. 2형 당뇨병은 당뇨병의 대부분을 차지하며, 인슐린 분비 저하와 인슐린 저항성 증가가 원인이 된다2. 대한당뇨병학회에 따르면, 우리나라 당뇨병 환자는 성인 인구의 13%에 이르며, 65세 이상에서는 3명 중 1명일 정도로 높은 유병률을 보인다3. 당뇨병 치료로는 대부분 경구혈당강하제가 사용되고, 일부 인슐린 주사치료를 사용한다4. 그러나 당뇨병 유병자 중 28.3%만이 당화혈색소 6.5 미만으로 관리가 되고 있는 실정으로4, 보다 효과적인 혈당 관리방법이 요구된다. 이러한 측면에서 한의학적 치료는 효과적인 혈당 관리에 유의한 방법으로 고려될 수 있다.
갈근황금황련탕은 상한론에 기재된 처방으로 리열(裏熱)에 표사(表邪)를 끼고 나타나는 하리(下痢)의 증치에 사용된다5. 임상적인 활용을 보면 하리(下痢)뿐만 아니라 고지혈증6, 고혈압7, 당뇨병8 등에 활용하고 있다. 특히, Xu9는 장내 미생물총은 제2형 당뇨병을 비롯한 대사 질환에서 중요한 역할을 한다는 가정하에, 설사에 활용해온 갈근황금황련탕을 이용한 임상시험을 시행하여 공복 혈당 및 당화혈색소(glycated hemoglobin, HbA1c)의 유의한 감소를 입증하였다. 더불어, 갈금황금황련탕의 항당뇨병 효과가 장내 미생물총의 변화를 유도한다는 것을 밝혔다. 또한 Li10는 갈금황금황련탕은 스트렙토조토신 유발 동물모델에서 당대사 개선뿐만 아니라 인슐린 저항성 개선 효과가 있음을 보고하였다.
2형 당뇨병에 대한 갈금황금황련탕의 혈당 개선 효과에 대한 메타분석으로는 Ding11, Lin12, Su13의 연구가 있다. 3편11-13 모두에서 갈근황금황련탕이 2형 당뇨병 환자의 HbA1c, 공복혈당농도(fasting plasma glucose level, FPG), 식후 2시간 혈장 포도당 농도(2 hour postprandial glucose level, 2hPG) 수치 감소에 효과적이라고 보고하였지만, 2형 당뇨병의 주요 원인인 인슐린 저항성에 대한 연구는 수행하지 않았다. 또한 Ding11은 인슐린 주사요법이나 경구혈당강하제와의 병행치료를 구분하지 않고 메타분석을 실시하여 각각의 효과를 파악하기 힘들었고, Lin12, Su13는 경구혈당강하제 중 Metformin을 투약한 연구만 포함하여 다른 경구혈당강하제를 복용했을 경우의 효과를 확인할 수 없었다. 또한 3편11-13의 연구에서 사용된 갈근황금황련탕의 처방 구성이 통일되지 않았다.
이에 본 논문에서는 합병증을 동반하지 않는 2형 당뇨병에 대해 조성이 동일한 갈근황금황련탕의 혈당과 인슐린 저항성 개선 효과를 알아보고 안전성을 검증하여 향후 당뇨병 치료의 한의학적 근거를 마련하기 위해서 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 시행하였다.

Ⅱ. 대상과 방법

1. 연구대상 선정과 배제 기준

체계적 문헌고찰을 시행하기 위해서 NECA의 지침14에 맞게 연구대상, 중재 방식, 비교 중재, 중재 결과, 연구설계로 구성된 PICO-SD 형식에 따라 작성되었다.

1) 연구대상(Participants)

검사상 2형 당뇨병을 진단받거나 2형 당뇨병의 증상들이 나타나는 환자를 대상으로 선정하였다. 중증 합병증이 있는 자는 제외하였고, 동물실험 연구도 제외하였다. 연령, 성별, 질병의 이환기간에 따른 제한을 두지는 않았다.

2) 중재방식(Interventions)

중재군에서는 갈근황금황련탕을 기본 처방으로 한약 치료를 한 군은 모두 포함하였다. 중재방식은 단독치료와 병행치료(경구혈당강하제, 인슐린 주사요법)를 포함하였다. 갈근, 황금, 황련, 감초로 이루어진 동질한 처방 구성을 가진 연구만 대상으로 하고, 가감과 합방한 연구는 포함하지 않았지만, 갈근황금황련탕의 구성 약물을 언급하지 않은 연구는 포함하였다. 갈근황금황련탕의 제형(탕제, 환제, 산제, 과립 등)에 대해서는 제한을 두지 않았다.

3) 비교중재(Comparisons)

갈근황금황련탕과 다른 치료 방법(위약, 무처치, 주사요법, 약물요법)을 비교한 연구를 모두 포함하였다.

4) 중재결과(Outcomes)

혈당 저하, 인슐린 저항성 개선, 안전성을 평가한 결과를 모두 포함하였다. 당화혈색소, 식후 2시간 혈장포도당 농도, 공복혈당농도, Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance(HOMA-IR), 공복인슐린농도(fasting insulin, FINS), 유효율(efficacy rate)을 포함하였다. 또한, 안전성을 파악하기 위해 이상 반응을 포함하였다.

5) 연구설계(Study Design)

무작위 배정 대조군 임상연구를 대상으로 하였으며 증례보고, 종설, 고찰 문헌, 비무작위배정 비교임상시험, 동물 실험, 예비 연구, 메타분석 등은 제외하였다.

2. 문헌검색

2021년 9월까지 게재된 문헌을 검색하였다. 문헌 검색은 국외 데이터베이스 PubMed, Cochrane library, EMBASE를 사용하였고, 중국과 일본 문헌을 검색하기 위해 CNKI, CiNII를 사용하였다. 국내 데이터베이스는 한국학술정보(Korean studies Information Service System, KISS), ScienceON, KMBASE, 전통의학 정보 포털(Oriented Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS)을 기반으로 수행하였다(Table 1).
검색어는 Pubmed, EMBASE, Cochrane library의 경우 인슐린 비의존성 당뇨병 및 2형 당뇨병을 의미하는 ‘Diabetes, Diabetes Mellitus, NIDDM, T2DM, non-insulin dependent diabetes mellitus’과 갈근황금황련탕을 뜻하는 ‘Galgunhwangryunhwanggum-tang, Galgunhwangryeonhwanggum-tang, Galgunhwanglyeonhwanggum -tang, Galkunwhanglyeonwhanggum-tang를 조합하여 {(Diabetes OR Diabetes Mellitus OR NIDDM OR T2DM OR non-insulin dependent diabetes mellitus) AND (Galgun hwangryunhwanggum-tang OR Galgunhwangryeonhwanggum-tang OR Galgunhwanglyeonhwanggum -tang OR Galkunwhanglyeonwhanggum-tang OR Gegenhuanglianhuangqin OR Gegenhuangqinhuanglian OR Gegenqinlian OR KakkonOrenogonto)의 검색식으로 검색을 진행하였으며, CNKI에서는 ‘糖尿病’, ‘Ⅱ型糖尿病’, ‘2型糖尿病’과 갈근황금황련탕을 뜻하는 ‘葛根黄芩黄连汤’, ‘葛根黃芩黃連湯’, ‘葛根芩连汤’, ‘葛芩连’, RCT를 뜻하는 ‘对照’, ‘随机’를 조합하여 {SU=(‘糖尿病’+‘Ⅱ型糖尿病’+‘2型糖尿病’) AND (SU=‘葛根黄芩黄连汤’+‘葛根黃芩黃連湯’+‘葛根芩连汤’+‘葛芩连’)} AND SU=(‘对照’+‘随机’)의 검색어로 검색하였다. CiNii에서는 (Diabetes OR Diabetes Mellitus OR 2型糖尿病) AND (Kakkon Orenogonto)의 검색식으로 검색을 진행하였다. 국내 데이터베이스에서는 ‘2형 당뇨병’과 ‘갈근황금황련탕’을 조합한 후 초록과 제목을 참고하여 배제하는 방식을 사용하였다(Table 2).
Table 2
Search Strategy in the PubMed
No. Search items
# 1 “Diabetes Mellitus"[MeSH Terms]
# 2 “Diabetes *"[Title/Abstract]
# 3 “Diabetes"[Title/Abstract] OR "T2DM*"[Title/Abstract] OR
“NIDDM"[Title/Abstract] OR "Type Ⅱ"[Title/Abstract] OR
“Type 2"[Title/Abstract]
# 4 “non insulin* depend*"[Title/Abstract] OR
“non-insulin*depend*"[Title/Abstract] OR
“non-insulin?depend*"[Title/Abstract] OR
“non insulin?depend*"[Title/Abstract]
# 5 #1 OR #2 OR #3 OR #4
# 6 Galgunhwangryunhwanggum-tang[Title/Abstract] OR
Galgunhwangryeonhwanggum-tang[Title/Abstract] OR
Galgunhwanglyeonhwanggum-tang[Title/Abstract] OR
Galkunwhanglyeonwhanggum-tang[Title/Abstract]
# 7 Gegenhuanglianhuangqin[Title/Abstract] OR
Gegenhuangqinhuanglian[Title/Abstract] OR
Gegenqinlian[Title/Abstract]
# 8 KakkonOrenogonto[Title/Abstract]
# 9 #6 OR #7 OR #8
# 10 #5 AND #9
추가적으로, 선정된 논문의 참고문헌을 Google scholar에서 검색을 시행하여, 상기 조건을 만족하는 연구는 체계적 문헌고찰에 포함시켰다.

3. 자료 수집과 분석

1) 자료선별

수집된 모든 문헌들은 Endnote 20.0.1 software로 가져왔다. 중복 문헌 제거, 자료의 검색 및 선별은 연구 대상 선정과 배제 기준에 따라 2명의 독립된 연구자(JIS, JSB)가 시행하였다. 검색 후 제목과 초록을 확인하면서 1차적으로 논문을 선정하였다. 원문이 제공되지 않는 경우는 제외하였다. 1차로 선정된 논문들은 원문을 검토하여 동일한 기준으로 2차 선정과정을 진행하였다. 연구자 간 의견 합의가 이루어지지 않을 경우, 제3자(CHJ)의 개입을 통해 해결하였다.

2) 자료추출

자료 추출을 위해 선정된 자료들 전문을 검토하였다. 기본정보(출판 지역, 출판년도, 제1저자), 연구대상(총 대상자 수, 남녀비율, 이환기간, 연구기간, 평균연령 등), 중재법과 비교중재법, 평가지표, 결과 값, 이상반응 등의 정보를 요약하여 마이크로소프트사의 Excel 프로그램(2020년)을 이용하여 정리하였다.

3) 비뚤림 위험 평가

비뚤림은 체계적 오류를 말하며, 모든 연구에서 다양한 비뚤림이 생길 가능성이 있다. 체계적 문헌 고찰을 위해서는 비뚤림이 최소화 되어야 한다. 본 연구에 포함된 논문은 모두 무작위 배정 대조군 임상연구이기 때문에 Cochrane의 Risk of bias(RoB)도구를 사용하여 비뚤림 위험 평가를 진행하였다. RoB 도구는 7가지 영역(1. 무작위 배정순서 생성, 2. 배정순서 은폐, 3. 연구 참여자⋅연구자에 대한 눈가림, 4. 결과 평가에 대한 눈가림, 5. 불충분한 결과 자료, 6. 선택적 보고, 7. 다른 잠재적 비뚤림 위험)으로 비뚤림을 평가한다. 각 항목의 비뚤림 가능성을 ‘비뚤림 위험 낮음(Low risk)’, ‘비뚤림 위험 높음(High risk)’으로 구분하였고 비뚤림 가능성을 알기 어려운 경우는 ‘비뚤림 위험 불확실(Unclear risk)’로 구분하였다.
독립된 2명의 연구자(JIS, JSB)가 평가를 시행하였고 의견이 다른 경우 논의를 거쳐 결론이 도출되지 않으면 제3자(CHJ)의 개입으로 평가하였다.

4) 메타분석

갈근황금황련탕의 임상 효과에 관하여 더욱 의미 있는 결론을 도출하고자 메타분석을 수행하였다. 분석 프로그램은 코크란 연합(Cochrane collaboration)의 RevMan(Review Manager) 5.4 version을 사용하였다.
본 연구에 포함된 17편의 논문에서 연구 방법이 동질성이 있다고 판단이 되면, 같은 평가도구에 따라 메타분석을 수행하였다. 평가도구 중 유효율은 연구마다 기준 및 계산 방식에 차이가 있었기 때문에 메타분석의 대상 연구에서 제외하였다.
HbA1c, FPG, 2hPG, HOMA-IR, FINS는 연속형 자료(Continuous data)로 분석하였다. 연속형 자료의 경우 최종값의 표준편차(Standard deviation, SD)와 평균(Mean)을 이용하여 95% 신뢰구간(Confidence interval, CI)으로 메타분석을 진행하였다.
이질성 검정을 하기위해 Higgin의 I²statistic를 사용하여 평가하였다. Higgin의 I²statistic는 I²값이 0~40%일 경우는 이질성이 낮다고 볼 수 있으며, 30~60%일 경우는 중간 정도의 이질성이 있을 수 있다. 50~90%일 경우는 이질성이 있을 수 있으며, 75~100%일 경우는 상당한 정도의 이질성이 있다는 것을 의미한다. 본 연구에서는 I²값이 50% 보다 작거나 메타분석에 합성된 문헌의 수가 4개보다 작을 때는 고정효과모델을, I²값이 50% 이상일 때는 변량효과모델을 사용하였다.

Ⅲ. 결 과

1. 자료 선별

10개의 온라인 데이터베이스에서 전술한 검색어로 2021년 9월까지 문헌 검색을 진행한 결과, CNKI 224편, EMBASE 15편, PubMed 2편, Cochrane library 2편, CiNii 0편으로 국외 데이터베이스에서 총 243편의 논문이 검색되었다. 국내 데이터베이스 검색에서는 KMBASE, ScienceON, KISS, OASIS는 모두 0편으로 검색된 논문이 없었다.
검색된 243편의 논문 중 중복 기재된 9편을 제외하여 234편의 논문 중 기존에 설정한 연구대상 선정과 배제 기준에 맞춰서 독립된 2명의 연구자(JIS, JSB)가 1차로 초록과 제목을 검토하여 선별을 진행하였다. 연구대상이 2형 당뇨병이 아니거나 2형 당뇨병의 합병증과 관련된 25편, 중재 방법이 갈근황금황련탕 복용과 관련되지 않은 28편, 논문 형식이 RCT가 아닌 118편을 제외하여 총 63편의 논문을 1차적으로 선별하였다.
1차 선별과정을 거친 63편의 논문은 전문을 확인하였다. 연구대상이 합병증을 동반한 2형 당뇨병 환자를 다루고 있거나, 2형 당뇨병이 아닌 당뇨병을 다루고 있는 논문 5편, 처방 구성의 이질감이 커서 중재 방법이 갈근황금황련탕이라 볼 수 없는 5편, 연구 방식이 RCT가 아니었던 20편, 갈근황금황련탕에 가감을 하거나 합방을 한 16편을 제외하여 17편의 논문을 선정하였다. 16편의 논문은 갈근황금황련탕과 경구혈당강하제를 병행치료를 한 연구로 메타분석을 실시하였다(Fig. 1).
Fig. 1
A flow chart study selection process.
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2. 자료 분석

1) 출판 정보

본 연구에 포함된 17편의 논문은 2016년부터 연구가 더 활발히 진행되고 있었다. 발표시기는 2012년에 1편15, 2014년에 1편16, 2015년에 1편17, 2016년에 3편18-20, 2017년에 2편21,22, 2018년에 4편23-26, 2019년에 5편27-31이 발간되었다. 출판된 지역으로는 한국에서 0편, 일본에서 0편, 중국에서 17편15-31으로 모든 연구가 중국에서 출판되었다(Fig. 2).
Fig. 2
The year the study was published.
jikm-43-1-22-g002.jpg

2) 연구 대상

선정된 17편의 연구에서 총 연구 참여자 수는 1,481명으로 중재군이 749명, 대조군이 732명이었다. 기록이 없는 2편을 제외한 평균은 87.12±25.47명 이었고 중재군은 44.05±12.71명, 대조군은 43.05±13.01명이었다. 평균 연령이 40대인 연구는 2편17,28, 50대인 연구는 13편15,16,18-20,22-27,30,31이었다. 평균연령이 50대인 연구가 가장 많았고 대부분 40대 이상을 대상으로 한 연구였다.
연구 대상자 중 남성은 773명이었고 중재군은 392명, 대조군은 381명이었다. 여성은 총 568명이었고 중재군은 287명, 대조군은 281명이었다. 남성 대상자가 여성 대상자보다 많았다.
치료 기간은 최소 2주 이상에서 12주까지 있었으며 평균 53.76±14.14일이었고, 8주 치료기간 연구가 9편17,19,20,21,23,25,27,28,31으로 가장 많았다(Table 3).
Table 3
Summary of 17 Included Studies
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3) 중재 치료방법 분석

선정된 총 17건의 논문 중 갈근황금황련탕 단독 치료를 시행한 연구는 1편15이었고, 나머지 16편16-31은 갈근황금황련탕+경구혈당강하제 병행치료를 시행하였다(Table 3).
중재 치료방법으로 사용한 갈근황금황련탕에 대한 분석 결과, 17편 모두 갈근황금황련탕이 전탕액으로 투약되었고, 1편15을 제외하고 총 16편16-31에서 갈근황금황련탕의 약재 구성을 언급하였다. 하지만 약재의 약량은 처방마다 상이했다(Table 4).
Table 4
Composition of GGT Used in 17 Included Studies
Authors Pueraiae Radix Scutellariae Radix Coptidis Rhizoma Glycyrrhizae Radix
Zhou15 N/R N/R N/R N/R
Liu16 30 g 20 g 6 g 6 g
Dong17 30 g 20 g 6 g 6 g
Li18 20 g 9 g 12 g 6 g
Li19 30 g 20 g 6 g 6 g
Zhang20 30 g 20 g 6 g 6 g
Fan21 30 g 15 g 10 g 6 g
Liu22 30 g 20 g 6 g 6 g
Ge23 20 g 9 g 12 g 6 g
Li24 20 g 9 g 12 g 6 g
Liu25 30 g 20 g 6 g 6 g
Yang26 30 g 20 g 6 g 6 g
Jin
et al.27
30 g 15 g 10 g 6 g
Zhang
et al.28
30 g 15 g 10 g 10 g
Zhang
et al.29
20 g 20 g 5 g 5 g
Zhao30 30 g 20 g 6 g 6 g
Gong31 30 g 15 g 10 g 6 g

*NR : not reported, GGT : Galgunhwangryunhwanggum -tang

4) 평가 지표 분석
갈근황금황련탕의 효과를 평가하기 위해 HbA1c, FPG, 2hPG, HOMA-IR, FINS, 유효율을 평가 도구로 사용하였다.
9편15,18,19,21,23,24,27,28,31에서 FPG, 5편15,19,24,28,31에서 2hPG, 7편15,21,23,24,27,28,31에서 HbA1c, 13편15-20,22-26,29,30에서 유효율, 2편21,23에서 FINS, 4편21,23,28,31에서 HOMA-IR이 평가 도구로 사용되었다(Fig. 3).
Fig. 3
Analysis of evaluation indicators.
FPG : Fasting plasma glucose level, 2hPG : 2 hour postprandial plasma glucose level, HbAlc : Glycated Hemoglobin Alc, ER : efficacy rate, FINS : fasting insulin, HOMA-IR : Homeostasis model assessment for insulin resistance.
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5) 변증 유형 분석

7편15,18,22-24,29,30의 연구에서 합병증을 동반하지 않은 2형당뇨병 환자를 변증으로 구분하여 투약하였다. 5편22-24,29,30의 연구에서는 습열증(濕熱證)인 환자에게, 2편15,18의 연구에서는 습열곤비증(濕熱困脾證)인 환자에게 투약을 하였다. 습열증(濕熱證), 습열곤비증(濕熱困脾證)에 대한 변증의 기준이 연구마다 다르거나 언급되지 않았다(Fig. 4).
Fig. 4
Analysis of dialectic types.
NR : not reported,
DHP : dampness-heat pattern,
PDHS : pattern of dampness-heat in the spleen
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6) 치료 유효성 분석

(1) 갈근황금황련탕 vs 위약
2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 갈근황금황련탕을 투약한 중재군과 위약만을 투약한 대조군을 비교한 연구는 1편15이었다. Zhou15의 임상연구에서는 HbA1c, FPG, 2hPG에서 중재군이 치료 전후로 유의한 감소 효과(P<0.05)를 보였다. 유효율은 중재군이 대조군보다 높지만 두 군간의 유의한 차이는 없었다(Table 3).
(2) 갈근황금황련탕+경구혈당강하제 vs 경구혈당강하제
2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 갈근황금황련탕+경구혈당강하제 병행치료를 시행한 중재군과 경구혈당강하제만을 시행한 대조군을 비교한 연구는 16편16-31이었고, 그 중 갈근황금황련탕+Metformin 연구가 14편16,17,19-30, 갈근황금황련탕+Glipizide 연구가 1편18, 갈근황금황련+Saxagliptin 연구가 1편31이었다.
Metformin과 병용한 14편16,17,19-30에서 중재군의 치료 전후 비교와 대조군과의 비교에서 FPG19,21,23,24,27,28, 2hPG19,24,28, HbA1c23,24,27,28, FINS21,23, HOMA-IR21,23,28, 유효율16,17,19,20,22-26,29,30 유의한 효과를 보였다. Fan21의 연구에서 HbA1c만 대조군과의 비교하여 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
갈근황금황련탕+Glipizide18를 투약한 중재군과 Glipizide을 단독으로 투약한 대조군을 관찰한 결과 FPG와 유효율에서 중재군의 치료 전후 비교와 대조군과의 비교에서 유의한 효과(p<0.05)를 보였다.
갈근황금황련탕+Saxagliptin31를 투약한 중재군과 Saxagliptin을 단독으로 투약한 대조군을 관찰한 결과 HbA1c, FPG, 2hPG, HOMA-IR에서 중재군의 치료 전후 비교와 대조군과의 비교에서 유의한 효과(p<0.05)를 보였다(Table 3).

7) 이상반응과 탈락 보고 분석

17편의 임상 연구에서 이상반응에 대한 보고가 8편15,18,21-23,26.27,30이 있었다. 대표적인 이상반응은 저혈당, 소화기 관련 이상, 간기능 이상이었다. 간기능 이상은 2편15,18에서 나타났고 중재군에서 9건 대조군에서 6건 나타났다. 오심, 구토, 설사 등의 소화기 관련 이상반응은 총 4편18,21,23,27에서 나타났고 중재군에서 9건, 대조군에서 9건 나타났다. 저혈당은 3편22,26,30에서 나타났는데 중재군에서 약 28건, 대조군에서 약 63건 나타났다. Metformin21-23,26,27,30을 투약했을때 저혈당, 소화기 관련 이상반응이 대부분이었고, Glipizide18를 투약했을때 소화기 관련 이상과 간기능이상이 나타났다.
중재군에서 대조군보다 이상반응이 적게 발생했으며, 저혈당이 가장 많이 보고되는 이상반응으로 중재군보다 대조군에서 많이 나타났다. 다음으로 소화기 관련 증상이 많이 나타났고 간기능이상이 다음으로 많이 나타났다(Table 3).

3. 비뚤림 위험 평가

선정된 논문은 RoB 도구를 이용하여 비뚤림 위험 평가를 시행였다(Fig. 5, 6).
Fig. 5
Risk of bias graph.
jikm-43-1-22-g005.jpg
Fig. 6
Assessment of risk of bias.
jikm-43-1-22-g006.jpg

1) 무작위 배정순서 생성

비뚤림 위험을 낮음으로 평가한 10편15,20,22,23-28,30에서는 무작위로 배정이 이루어졌고, 비뚤림 위험 불확실로 평가한 7편16-19,21,29,31에서는 무작위로 배정했는지에 관한 언급이 없었다.

2) 배정순서 은폐

비뚤림 위험을 낮음으로 평가한 Zhou15의 임상연구에서는 배정순서를 은폐하였다. 비뚤림 위험 불확실로 평가한 16편의 연구에서는 배정순서 은폐에 대하여 언급되지 않았다.

3) 연구 참여자와 연구자에 대한 눈가림

비뚤림 위험을 낮음으로 평가한 Zhou15의 임상연구에서는 갈근황금황련탕 투약시 눈가림을 채택하였다. 비뚤림 위험 높음으로 평가한 16편의 연구에서 갈근황금황련탕 투약 시 눈가림을 채택하지 않았다.

4) 결과 평가에 대한 눈가림

비뚤림 위험을 낮음으로 평가한 Zhou15의 임상연구에서는 결과 평가에 눈가림을 채택하였다. 비뚤림 위험 높음으로 평가한 16편의 연구에서 눈가림을 채택하지 않았다.

5) 불충분한 결과 자료

비뚤림 위험을 낮음으로 평가한 17편의 연구에서 결측치가 발생하지 않거나 탈락 사유를 언급하였다.

6) 선택적 보고

비뚤림 위험을 낮음으로 평가한 17편 연구에서는 중재 방법에서 언급한 결과를 모두 보고한 것으로 판단하였다.

7) 그 외 비뚤림

비뚤림 높음으로 평가한 Zhou15의 연구에서는 기저치 중 HbA1c가 중재군과 대조군의 비교에서 차이(p<0.05)가 있었다. 비뚤림 위험 낮음으로 평가한 16편16-31의 연구에서는 기저치에 유의한 차이가 없음을 언급하였다.

4. 메타 분석

1) 갈근황금황련탕+경구혈당강하제 vs 경구혈당강하제

갈근황금황련탕+경구혈당강하제 병행치료를 시행한 중재군과 경구혈당강하제만을 시행한 대조군을 비교한 16편16-31의 연구에 대하여 메타분석을 실시하였다.
(1) 공복혈당농도(FPG)
평가지표로 FPG를 사용한 8편18,19,21,23,24,27,28,31을 메타분석 하였다. 연구 간 이질성 검정을 시행한 결과 I²값이 85%(P<0.00001)로 이질성이 높을 것이라 판단하여 변량효과모델을 이용하였다. 경구혈당강하제의 종류가 다르면 이질성이 생길 수 있기 때문에, 경구혈당강하제의 종류를 구분하여 분석하였다.
메타분석 결과, 중재군은 대조군에 비해 FPG에서 유의한 효과가 나타났다. Metformin, Glipizide, Saxagliptin과 갈근황금황련탕이 병행 치료했을때 모두 유의한 효과를 나타냈다(Fig. 7).
Fig. 7
Meta analysis of FPG between GGT with WM and WM.
GGT : Galgunhwangryunhwanggum-tang, WM:Western medicine, FPG : fasting plasma glucose level
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(2) 식후 2시간 혈장포도당농도(2hPG)
평가지표로 2hPG를 사용한 4편19,24,28,31을 메타분석 하였다. 연구 간 이질성 검정을 시행한 결과 I²값이 85%(P=0.0002)로 이질성이 높을 것이라 판단하여 변량 효과 모델을 이용하였다. 경구혈당강하제의 종류가 다르면 이질성이 생길 수 있기 때문에, 경구혈당강하제의 종류를 구분하여 분석하였다.
메타분석 결과, 중재군은 대조군에 비해 2hPG에서 유의한 효과를 나타내었다. Metformin, Saxagliptin과 갈근황금황련탕이 병행 치료했을때 2hPG에서 모두 유의한 효과를 나타냈다(Fig. 8).
Fig. 8
Meta analysis of 2hPG between GGT with WM and WM.
GGT : Galgunhwangryunhwanggum-tang, WM : Western medicine, 2hPG : 2 hour postprandial plasma glucose level
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(3) 당화혈색소(HbA1c)
평가지표로 HbA1c를 사용한 6편21,23,24,27,28,31을 메타분석 하였다. 연구 간 이질성 검정을 시행한 결과 I²값이 100%(P<0.00001)로 이질성이 높을 것이라 판단하여 변량 효과 모델을 이용하였다. 경구혈당강하제의 종류가 다르면 이질성이 생길 수 있기 때문에, 경구혈당강하제의 종류를 구분하여 분석하였다.
메타분석 결과, 중재군은 대조군에 비해 HbA1c에서 유의한 효과를 나타내었다. Metformin, Saxagliptin과 갈근황금황련탕이 병행 치료했을 때 HbA1c에서 모두 유의한 효과를 나타냈다(Fig. 9).
Fig. 9
Meta analysis of HbAlc between GGT with WM and WM.
GGT : Galgunhwangryunhwanggum-tang, WM:Western medicine, HbAlc : Glycated Hemoglobin Alc
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(4) 공복인슐린농도(fasting insulin, FINS)
평가지표로 FINS를 사용한 2편21,23을 메타분석 하였다. 연구 간 이질성 검정을 시행한 결과 I²값이 0%(P=0.94)로 이질성이 없을 것으로 판단하여 고정효과모델을 이용하였다.
메타분석 결과, 중재군은 대조군에 비해 FINS에서 유의한 효과를 나타내었다(Fig. 10).
Fig. 10
Meta analysis of FINS between GGT with WM and WM.
GGT : Galgunhwangryunhwanggum-tang, WM:Western medicine, FINS : fasting insulin
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(5) HOMA-IR
평가지표로 HOMA-IR을 사용한 4편21,23,28,31을 메타분석하였다. 연구 간 이질성 검정을 시행한 결과 I²값이 97%(P<0.00001)로 이질성이 높을 것으로 판단하여 변량 효과 모델을 이용하였다. 경구혈당강하제의 종류가 다르면 이질성이 생길 수 있기 때문에, 경구혈당강하제의 종류를 구분하여 분석하였다.
메타분석 결과, 중재군은 대조군에 비해 HOMA-IR에서 유의한 효과를 나타내었다. Metformin, Saxagliptin과 갈근황금황련탕이 병행 치료했을 때 HOMA-IR에서 모두 유의한 효과를 나타냈다(Fig. 11).
Fig. 11
Meta analysis of HOMA-IR between GGT with WM and WM.
GGT : Galgunhwangryunhwanggum-tang, WM : Western medicine, HOMA-IR : Homeostasis model assessment for insulin resistance
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Ⅳ. 고 찰

본 연구에서는 합병증을 동반하지 않는 2형 당뇨병 환자에 대한 갈근황금황련탕의 항당뇨 효과와 안전성 연구에 관하여 체계적 문헌고찰과 메타분석을 수행하였다.
기존연구에서, 갈근황금황련탕의 2형 당뇨병에 대한 메타분석은 3편11-13이었으며, 모두 혈당 개선에 의미있는 효과가 있다고 보고하였다. 하지만 2편12,13에서 경구혈당강하제 중 Metformin이 투약된 연구만 대상이 되어 다른 경구혈당강하제와 병행되었을 때 효과를 파악하기 어려웠고, 1편11에서는 인슐린 주사요법이나 경구혈당강하제와의 병행치료를 구분하지 않고 메타분석을 실시하여 각각의 효과를 명확히 파악하기 힘들었다.
갈근황금황련탕은 모두 전탕액으로 투약되었고, 1편15을 제외하고는 약량을 모두 언급하고 있는데, 연구마다 약량이 상이했지만 갈근, 황금, 황련, 감초의 동질한 구성으로 투약되었다. 기존의 연구11-13와는 다르게 동질한 구성의 갈근황금황련탕이 투약된 연구만을 분석함으로써, 처방 구성 차이로 인하여 혈당 개선 효과에 차이가 발생하는 것을 배제하고자 하였다. 환자군을 변증을 통해 모집한 연구가 7편15,18,22-24,29,30이었고, 그 중 2편15,18은 습열곤비증(濕熱困脾證), 5편22-24,29,30은 습열증(濕熱證)이었다. 같은 변증이어도 변증에 대한 기준은 다르거나 언급되어 있지 않았다.
선정된 17편의 논문 중 갈근황금황련탕 단독치료는 1편15, 16편16-31은 경구혈당강하제와 병행치료한 연구였다. 단독치료한 연구가 1편15밖에 없고, 인슐린 주사요법과 병행치료한 연구가 없었으며, Metformin을 제외한 다른 경구혈당강하제를 병행치료한 연구는 2편18,31밖에 없어 갈근황금황련탕의 항당뇨 효과에 대한 결과 해석에 한계가 있었다.
갈근황금황련탕을 단독으로 투약한 중재군과 위약을 시행한 대조군을 비교한 1편13에서는 FPG, 2hPG, HbA1c에서 중재군의 효과 및 대조군과의 비교 모두에서 유의한 효과가 있었다. 갈근황금황련탕을 단독으로 2형 당뇨병에 투약할 경우 혈당개선 효과가 있음을 시사한다. 하지만 연구의 사례가 적어 해석에 주의해야 한다.
갈근황금황련탕과 경구혈당강하제를 병용한 중재군과 경구혈당강하제만 투약하는 대조군을 비교한 16편16-31에서는 Metformin과 병용한 논문이 14편16,17,19-30, Glipizide와 병용한 논문이 1편18, Saxagliptin과 병용한 논문이 1편31이었다. FPG의 유의한 감소가 도출된 연구가 8편18,19,21,23,24,27,28,31, 2hPG의 유의한 감소가 도출된 연구가 4편19,24,28,31, HbA1c의 유의한 감소가 도출된 연구가 5편23,24,27,28,31이었다. FINS의 유의한 감소가 도출된 연구가 2편21.23, HOMA-IR의 유의한 감소가 도출된 연구가 4편21,23,28,31이었다. 유효율에서도 12편16-20,22-26,29,30에서 유의한 결과가 도출되었다. 메타분석 결과에서도, 대조군에 비해 중재군에서 FPG(p<0.00001), 2hPG(p=0.0002), HbA1c(p=0.02), FINS(p<0.00001), HOMA-IR(p=0.0006)에서 모두 유의한 결과가 나타났다. FPG, 2hPG, HbA1c는 혈당 저하를 파악할 수 있는 지표들이다. 기존의 연구11-13에서 분석했던 것과 같이 FPG, 2hPG, HbA1c의 유의한 감소가 도출되어 갈근황금황련탕은 혈당 저하 효과를 확인할 수 있었다. FINS가 높은 것은 인슐린 저항성이 높다는 것을 의미하고, HOMA-IR은 FPG와 FINS를 이용하여 계산한 수치로, 높을수록 인슐린 저항성을 의심할 수 있다32. FINS와 HOMA-IR에서 유의한 효과가 도출되어, Li10의 동물실험을 통해 갈근황금황련탕이 인슐린저항성 감소 효과가 있다고 보고했었던 것처럼 인슐린저항성 개선 효과가 기대됨을 알 수 있었다.
이상반응은 17편의 임상연구 중에서 8편15,18,21-23,26.27,30에서 보고되었다. 다양한 이상반응들이 있었지만 Zhou15의 임상연구 중 중재군에서 1건, 대조군에서 2건을 제외하고는 중대 이상반응은 없었다. 또한 중재군에서 대조군보다 더 많은 부작용이 보고되지 않았다. 대표적인 이상반응은 저혈당22,26,30, 소화기관련 질환18,21,23,27, 간기능 이상15,18이었으며, 저혈당이 가장 많은 이상반응으로 중재군에서 28회, 대조군에서 63회로 중재군에서 저혈당 발생이 적었다. Metformin은 비구아니드(biguanide) 계열의 당뇨병 치료제로 식욕 부진, 설사, 복부팽만감 등의 부작용이 나타날 수 있고32, Glipizide는 설포닐우레아(sulfonylurea, SU) 계열의 당뇨병 치료제로 저혈당, 현기증, 두통, 두드러기, 설사, 구역, 위통 등의 이상반응이 나타날 수 있다33. 갈근황련황금탕과 Metformin이 병행된 6편21,22,23,26.27,30에서 저혈당과 소화기 관련(오심, 구토, 설사 등) 이상반응이 대부분 이었고, Glipizide가 병행된 1편18에서는 소화기 관련 이상과 간기능이상이 나타났다.
본 연구는 다음의 한계점을 가진다.
첫째, 17편의 연구에서는 연구 대상자를 선정시 같은 변증을 통해 참여자를 모집하지 않았다. 변증을 언급한 연구가 7편15,18,22-24,29,30이었고, 변증의 기준이 연구마다 다르거나 언급되지 않았다. 변증이 다른 환자에게 갈근황금황련탕이 투여되었기 때문에 연구 목적과 다른 결과가 도출될 수도 있다. 한의학의 장점인 변증에 맞는 처방이 투약된다면 더 긍정적인 결과가 도출될 수 있을 것이라 생각된다. 그러므로 향후 2형 당뇨병에 대한 신뢰도와 타당도가 입증된 변증 도구 개발이 요구된다.
둘째, 비뚤림 위험평가에서 비뚤림 위험이 높은 편이었다. 무작위 배정의 방법을 언급하지 않은 연구가 7편16-19,21,29,31이나 있고, 배정 순서 은폐를 언급한 연구가 1편15 밖에 없었다. 참여자 및 연구자의 눈가림, 결과 평가에 대한 눈가림이 이루어진 연구도 1편15 밖에 없었다. 비뚤림 위험이 높으면 신뢰도가 떨어질 수 있다.
셋째, 선정된 논문들이 모두 중국에서만 출판되었다. 한 지역에서 출판된 논문만 있어 결과가 편향될 수 있으니 해석에 주의를 해야 한다.
넷째, 갈근황금황련탕의 약재의 용량이 같지 않았다. 향후 갈근황금황련탕에 대한 보다 정확한 효과를 파악하기 위해, 표준화된 처방이 활용되어야 할 것이다.
이러한 한계점에도 불구하고 합병증을 동반하지 않는 2형 당뇨병 환자에 대한 갈근황금황련탕의 항당뇨 효과 및 안전성 연구에 관한 결과를 종합해보면, 갈근황금황련탕이 혈당 개선과 인슐린 저항성 개선의 근거를 제시하였다는 점에서 의의가 있다. 따라서, 본 연구 결과는 비록 한계점이 있지만 2형 당뇨병 환자에 대해 임상적으로 유의미한 효과가 있을 것으로 판단된다. 향후 한계점을 보완해서 대규모의 연구가 필요할 것이라 사료된다.

Ⅴ. 결 론

합병증을 동반하지 않는 2형 당뇨병 환자의 갈근황금황련탕의 혈당 개선과 인슐린저항성 개선 효과 및 안전성을 알아보기 위해서 체계적 문헌고찰을 통해 다음과 같은 결론을 얻었다.
1. 대상 연구는 총 17편으로 모두 2012년 이후에 게재되었으며 17편의 논문이 모두 중국에서 발표되었다.
2. 연구참여자는 평균 87.12±25.47이었고 중재군은 44.05±12.71명, 대조군은 43.05±13.01명이었다. 대부분 40대 이상을 대상으로 한 연구였고 연구기간은 53.76±14.14일이었다.
3. 갈근황금황련탕을 경구혈당강하제와 병행하는 논문이 16편으로 가장 많았다.
4. 치료 유효성과 메타분석에서 갈근황금황련탕은 경구혈당강하제와 병행 치료시 대조군에 비하여 공복혈당농도, 식후 2시간 혈장 포도당농도, 당화혈색소, 공복인슐린농도, 인슐린저항성에 대한 유의한 개선 효과가 있었다.
5. 갈근황금황련탕과 경구혈당강하제 병행치료를 중재로 하는 8편의 연구에서 이상반응이 나타났으며, 주요 이상반응은 저혈당이 가장 많았고, 소화기 관련(오심, 구토, 설사 등) 이상반응, 간기능이상이 나타났다.
이상의 결과를 미루어 보면 갈근황금황련탕은 합병증을 동반하지 않은 2형 당뇨병의 혈당과 인슐린저항성 개선에 유효한 효과가 있으며, 특히 경구혈당강하제와 병행치료시에 고려될 수 있다. 향후의 본 연구에서 제시한 한계점을 보완한 대규모 무작위대조 임상시험이 요구된다.

감사의 글

본 연구는 보건복지부의 재원으로 한국보건산업진흥원의 보건의료기술 연구개발사업 지원에 의하여 이루어진 것임(HF20C0180).

참고문헌

1. Park CI, Gu HS, Choi KY, Kang DY, Kang CS, Kwon GY, et al. Textbook of phathology Seoul: Gomunsa: 2005. p. 649.

2. Cha BS. Step to Internal Medicine Seoul: Jeongdam: 2008. p. 164.

3. Korean Diabetes Association. Diabetes Treatment Guidelines Seoul: Seoul Medcus: 2019.

4. Korean Diabetes Association. Diabetes Fact Sheet in Korea 2020 Seoul: Korean Diabetes Association: 2020.

5. Ahn KS, Moon KS, Kim SG, Im JS, Park JH, Shin SW, et al. Hyundaesanghanron. Haneuimoonhwasa 2007:104.

6. Yu XZ, Yang WP, Liu HG, Guo Y, Chen J, Li FJ, et al. Study on the lipid-lowering effect of Gegen Qinlian Decoction on hyperlipidemia model rats. Asia Pacific Traditional Medicine 2012:8(11):12–4.

7. Hao M, Ding YQ, Lu YL. Clinical Study on Gegen Qinlian Decoction in Treating Hypertensive Carotid Atherosclerosis. Komei Chinese medicine 2013:28(2):273–5.

8. Liu HM, Chen YH, Liu LM. Evaluation of hypoglycemic effect of Gegen Qinlian decoction +diet therapy in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Massage and Rehabilitation Medicine 2018:18(3):52–3.

9. Xu J, Lian F, Zhao L, Zhao Y, Chen X, Zhang X, et al. Structural modulation of gut microbiota during alleviation of type 2 diabetes with a Chinese herbal formula. The ISME Journal 2015:9(3):552–62.
crossref pmid
10. Li YM, Fan XM, Wang YM, Liang QL, Luo GA. Therapeutic effect of Gegen Qinlian decoction on type 2 diabetic rats and its mechanism. Chinese Journal of Pharmacy 2013:48(9):1415–21.

11. Zheng SQ. Meta-analysis of Gegen Qinlian Decoction in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Henan Traditional Chinese Medicine 2019:39(7):1009–15.

12. Ren L, Cheng Y, Qin F. Herbal Formula Gegen -Qinlian Decoction for Type 2 DiabetesMellitus:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Hindaw Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2020:2020:3907920.
pmid
13. Su MM, Ye XR. A systematic review on the hypoglycemic effect of Gegen Qinlian Decoction in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Traditional Chinese Medicine Clinical Research 2020:12(31):136–40.

14. Kim SY, Park JE, Seo HJ, Seo HS, Son HJ, Sin CM, et al. NECA's guidance for undertaking systematic reviews and meta-analyses for intervention Seoul:National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency 2011:

15. Zhou A. Clinical study on Gegen Qinlian Decoction in the treatment of type diabetes with damp-heat trapped spleen syndrome. Beijing University of Traditional Chinese Medicine 2012:1–42.

16. Liu W. Analysis of the effect of Gegen Qinlian Decoction in the treatment of diabetes mellitus. Journal of Contemporary Medicine 2014:12(19):46–7.

17. Liu W. Analysis of the effect of Gegen Qinlian Decoction in the treatment of diabetes mellitus. Journal of Contemporary Medicine 2015:11:24–5.

18. Li GL. Efficacy observation of Gegen Qinlian Decoction in the treatment of type 2 diabetes with damp-heat trapped spleen syndrome. Diabetes New World 2016:12:13–4.

19. Li SB. Analysis of the effect of Gegen Qinlian Decoction on diabetic patients. Diabetes New World 2016:5:31–3.

20. Zhang MH. Clinical efficacy of Gegen Qinlian Decoction combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Rational clinical use 2016:9(4C):124–5.

21. Fan YF, Cao W, Hu YX, Liu KM, Liu C. Study on the effect of Gegen Qinlian Decoction on insulin resistance in new-onset type 2 diabetes mellitus. Journal of Modern Integrative Medicine 2017:26(2):115–21.

22. Liu Y. Clinical observation of Gegen Qinlian decoction combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus with damp heat. Journal of Guangxi University of Chinese Medicine 2017:20(4J):28–9.

23. Ge AL. Effects of Gegen Qinlian Decoction on insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus due to damp heat. Northern Pharmacy 2018:15(11):43–4.

24. Li H. Clinical observation of compound Gegen Qinlian decoction in the treatment of 48 cases of type 2 diabetes mellitus. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine 2018:34(8):65–6.

25. Liu HB. Analysis of the effectiveness of Gegen Qinlian Decoction in the treatment of diabetic patients. Diabetes New World 2018:97–8.

26. Yang SQ. Effect evaluation of Gegen Qinlian decoction combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes. Journal of Clinical Medicine Literature 2018:5(26):169–70.

27. Jin C, Zhang Y, Li RH, Liu BB. Effects of Gegen Qinlian Decoction on glucose and lipid metabolism indexes and body weight in patients with type 2 diabetes mellitus. Medical Information 2019:32(14):164–5.

28. Zhang LI, Yang L, Wei ZC. Clinical evaluation of Gegen Qinlian decoction pieces in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Contemporary Medicine 2019:25(32):10–2.

29. Zhang HF, Zhou YQ, Zhong ZY. Analysis of the efficacy of Gegen Qinlian Decoction combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus with damp-heat syndrome. Chinese Community Physician 2019:35(5):128–9.

30. Zhao P. Clinical efficacy of Gegen Qinlian decoction combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus with damp heat. Drug Research 2019:19:235.

31. Gong J. Clinical observation of Gegen Qinlian decoction combined with saxagliptin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Journal of Practical Chinese Medicine 2019:35(4):481–2.

32. Kim DJ. A method for measuring insulin resistance that can be implemented in a hospital and its clinical application. Journal of the Korean Society of Internal Medicine 2007:73(2):774–6.

33. Naver Knowledge Encyclopedia. Dictionary of Pharmacological Terms https://terms.naver.com/ entry.naver?docId=5670102&cid=59913&categoryId=59913. Accessed:December 27, 2021.

34. Naver Knowledge Encyclopedia. Dictionary of Pharmacological Terms https://terms.naver.com/ entry.naver?docId=5951404&cid=59913&categoryId=59913. Accessed:December 27, 2021.

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