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The Journal of Internal Korean Medicine > Volume 40(1); 2019 > Article
비알콜성 지방간질환의 한방치료에 대한 체계적 문헌고찰

Abstract

Objectives

The purpose of this study was to assess the effects of Korean medicine for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). We analyzed the result of randomized controlled trials (RCTs) that applied Korean medicine to NAFLD patients through meta analysis and systematic review.

Methods

The key question was to the effects of Korean medicine for NAFLD patients according to the PICO-SD (participants, intervention, comparison, outcome, study design) and we included only RCTs. We searched 10 databases including NDSL, KMBASE, KISS, KISTI, KoreaMed, Koreantk, OASIS, Cochrane, Pubmed, EMBASE without a language restriction. We assessed risk of bias by Cochrane group’s Risk of Bias tool.

Results

The finally selected 12 RCTs were analyzed. Total number of participants was 1189 (male 719, female 470) as 684 and 505 in the oriental medicine group (i.e. herbal drugs, acupuncture, acupoint embedding therapy) and control group (conventional drugs, placebo), respectively. The meta analysis results of examining 7 RCTs comparing the therapeutic efficacy of herbal medicine with that of Western medicine showed statistically significant (p<0.05) differences in the efficacy evaluation, liver function test results, blood lipids, and TNF-α. Furthermore, the meta analysis results of investigating 3 RCTs comparing the therapeutic efficacy of herbal medicine with that of a placebo showed statistically significant (p<0.05) differences in the liver function test results, blood lipids, and waist circumference.

Conclusions

The research showed that Korean medicine for NAFLD can be effective treatment. But more studies are required to enhance the level of evidence and we should report on safety.

I. 서 론

비알콜성 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 유의한 알코올 섭취, 지방간을 초래하는 약물의 복용, 동반된 다른 원인에 의한 간질환 등이 없으면서 영상의학 검사나 조직검사에서 간 내 지방침착의 소견을 보이는 질환으로 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 비알콜성 지방간연관 간경변증을 포괄한다1. NAFLD는 미국을 포함한 세계 각국에서 가장 흔한 만성질환으로, 건강검진 수진자를 대상으로 초음파검사를 이용하여 진단한 결과 비알코올 지방간질환의 유병률은 16-33%로 나타났다2-4. NAFLD는 과체중, 비만, 인슐린 저항성과 밀접한 연관이 있어서 비만의 발병율과 유병율의 증가는 NAFLD가 간질환에 대한 사회적 부담을 점차 증가시키는 주요 원인이 될 것으로 생각된다5.
NAFLD를 진단하는 표준검사법은 간조직 검사이다. 일반적으로 간기능검사상 혈청 aminotransferase 수치의 상승이 발견된 경우, NAFLD의 진단을 위해서는 바이러스 간염, 약물유발 간염, 알코올 간질환, 자가면역 간질환 등의 다른 간질환을 감별해야 하며, 간의 지방증을 확인하기 위해서 일차적으로 복부 초음파 검사를 시행한다1.
NAFLD의 치료는 생활습관교정, 약물치료, 비만수술 등으로 나뉜다5. 현재까지의 연구 결과를 종합하였을 때 NAFLD 환자에서 생활습관 교정을 통한 체중 감량은 간 내 지방량을 감소시키는 것으로 생각되지만 체중 감량이 혈청 aminotransferase 수치 및 조직학적 개선에 미치는 영향에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다1. 약물치료로는 비타민 E, Thiazolidinediones(TZDs)이 부분적인 효과를 보였으나, 추적기간이 짧고, 약제를 중단할 시 지속효과가 없으며, 부작용의 위험성으로 표준적인 치료로 받아들이기는 한계가 있다6. 비만수술은 다른 치료에 반응하지 않고 건강을 위협할 정도로 심한 비만 환자의 치료를 위해 고려할 수 있지만, NAFLD의 일차치료로는 권고하지는 않는다. 또한 심한 간경변증이나 간 섬유화 환자에서 비만수술은 효과나 안전성이 확립되지 않았다7,8. 현재까지 미국식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)에서 승인한 NAFLD의 치료제는 없으며, 치료에 대한 접근은 NASH의 위험인자인 비만, 인슐린저항성, 대사증후군, 이상지질혈증을 호전시키는 치료에 집중하고 있다5. 이에 NAFLD의 치료법에 대한 연구가 국내외에서 활발히 이루어지는 가운데, 한방치료에 대한 관심이 점차적으로 증가하고 있다. 한의학에서 지방간은 濕痰의 대사장애로 기인한다고 본다. 痰이란 肢體를 潤養하는 津液이 변화된 비생리적인 물질로, 肝을 壅塞하게 하면 지방간이 발생하게 된다. NAFLD의 한약치료는 濕痰이나 熱毒을 치료하기 위해 導痰湯에 四笭散을 合方하거나 淸肺瀉肝湯, 淸血降氣散, 黃連解毒湯, 체질에 따라 太陰人의 熱多寒少湯, 少陽人의 凉膈散火湯 등을 활용해 볼 수 있다9.
NAFLD의 한방치료에 관한 임상 연구가 중국을 중심으로 국내외에서 시행되고 있으며, 한약, 침, 매선 등을 이용한 치료가 보고되고 있다10-21. 이러한 임상연구가 실제 임상에 적용되기 위해서는 높은 근거수준의 연구가 시행되고 축적되어야 한다. 최근 한의학계에서는 여러 질환에 대한 한방치료의 효과를 다루는 체계적 문헌고찰이 시행되고 있는데22-24, 체계적 문헌고찰이란 방대한 기존 문헌정보 중 특정 연구 질문에 대해 최선의 가용 가능한 연구결과만을 과학적으로 종합하여 높은 수준의 근거를 마련하는 연구 방법이다25. 최근 NAFLD의 침치료의 효과에 대해 체계적 문헌고찰을 시행한 연구26가 발표되었는데, 본 연구에서는 침치료를 포함한 포괄적인 한방치료에 대하여 체계적 문헌고찰을 시행하여 객관적인 근거를 도출하였기에 보고하는 바이다.

II. 연구대상 및 방법

1. 연구대상

비알콜성 지방간질환 환자를 대상으로 한방 치료의 효과를 연구한 국내외 한의학논문을 대상으로 하였다. 체계적 문헌고찰을 위해 PICO-SD(Participants, Intervention, Comparison, Outcome, Study Design) 형식에 따라 진행하였다.
1) 연구대상(Participants) : 비알콜성 지방간질환 환자(연령, 성별, 비알콜성 지방간질환의 병기 무관)
2) 중재(Intervention) : 한방치료(한의사가 한의학의 관점에서 처치한 침, 뜸, 한약, 약침, 매선 등)
3) 비교중재(Comparison) : 대조군 제한 없음
4) 결과(Outcome) : 제한 없음
5) 연구유형(Study design) : 무작위배정 비교임상시험(randomized controlled trial, RCT)

2. 연구방법

1) 데이터베이스 및 검색방법

국내 데이터베이스는 한국보건의료연구원(National Evidence-based healthcare Collaborating Agency, NECA)25에서 권장하는 Core검색 데이터베이스인 과학기술정보통합서비스(http://www.ndsl.kr), 한국의학논문데이터베이스(http://kmbase.medric.or.kr), 한국학술정보 KoreaMed(http://www.koreamed.org)에 추가적으로 한국전통지식포탈(http://www.koreantk.com), 한국전통포탈(http://oasis.kiom.re.kr)을 활용하였다. 국외데이터베이스는 NECA25에서 권장하는 Core검색 데이터베이스인 Cochrane(http://www.cochranelibrary.com), pubmed(http://www.ncbi.nlm.nih.gov), EMBASE(http://www.embase.com)를 사용하였다.
검색어는 국내 데이터베이스에서는 ‘비알콜성 지방간질환, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염’을 검색한 뒤, ‘한방치료, 한약, 침’을 검색하여 조합하였으며, 이후 제목과 초록을 통해 RCT논문을 선정하였다. 국외 데이터베이스는 ‘non alcoholic fatty liver disease, non alcoholic fatty liver, non alcoholic steatohepatitis’를 검색한 후 ‘traditional chinese medicine, herbal medicine, acupuncture’와 ‘randomized controlled trial’을 조합하여 검색하였다. 출판 연도는 2018년 3월까지로 하였고, 검색기간은 2018년 4월 22일부터 4월 27일까지이다.

2) 문헌선택

두 명의 연구자(LYR, CNK)에 의해 논문 제목과 초록을 확인하여 1차 선택을 하였고, 원문을 확보하여 2차 선택을 하였으며, 전 과정은 각각 독립적으로 수행되었다. 두 연구자간 합의를 통해 최종 평가에 선택될 논문을 결정하였는데, 연구자 간의 의견이 불일치할 경우 제 3자(KKS)가 개입하여 다수결로 결정하였다.
포함기준은 비알콜성 지방간질환에 대한 한방치료의 임상적 효과성에 대한 의료결과를 보고한 연구 중 적합도 검증을 거친 문헌분류 도구인 DAMI (Study Design Algorithm for Medical literature of Intervention)25를 이용하여 무작위배정 비교임상시험을 포함시켰으며, 언어의 제한은 두지 않았다. 배제기준은 사람을 대상으로 하지 않은 in vivo 연구, in vitro 연구, 원저가 아닌 연구, 초록만 발표된 연구를 배제하였다.

3) 자료추출

체계적 문헌고찰에 포함된 총 12편의 논문 특성을 분석한 후 정리하였다. 코딩표에는 일련번호, 저자, 출판연도, 국가, 중재군 시술법, 대조군 시술법, 대상자 수, 평가도구, 이상 반응의 보고 여부 등이 포함되었다.

4) 비뚤림 위험 평가

본 연구에서는 무작위배정 비교임상시험을 대상으로 하여 Risk of Bias(RoB) 도구로 비뚤림 위험을 평가하였다. 비뚤림 평가는 7가지 영역에 대하여 ‘high’, ‘low’, ‘unclear’로 평가하였다25.

5) 출판 비뚤림

출판 비뚤림은 대표적인 보고 비뚤림으로 연구결과의 통계적 유의성과 출판 가능성간의 관련성이 있을 때 나타나는 비뚤림이다. 대개 funnel plot을 통해 나타내며 일반적으로 시각적으로 funnel plot이 대칭인 경우 보고 비뚤림의 가능성이 줄어든다고 간주한다.

6) 메타분석

체계적 문헌고찰에 포함되었던 논문의 효과크기의 통계적 분석은 코크란 연합(Cochrane collaboration)의 RevMan(Review Manager) 5.3 version을 사용하여 실시하였다. 결과값이 이분형 자료의 경우 승산비(Odds ratio, OR)와 95% 신뢰구간(Confidence Interval, CI)를 통해 효과크기를 측정하였고, 연속형 자료의 경우 평균차(Mean difference, MD)와 95% 신뢰구간(CI)을 통해 효과크기를 측정하였다. Higgin’s I2 통계를 통해 이질성을 측정하였고, 이를 통해 고정효과 모형(fixed-effects model)과 변량효과 모형(random-effects model)을 적용하여 메타분석을 시행하였다.

III. 결 과

1. 대상연구선정

검색어를 이용하여 데이터베이스를 검색한 결과 총 593편의 논문이 검색되었다. NDSL에서 53편, Kmbase에서 9편, KISS에서 9편, KISTI에서 284편, KoreaMed에서 45편, Koreantk에서 15편, Oasis에서 27편으로 국내 데이터베이스에서는 총 442편이 검색되었다. Cochrane CENTRAL에서 47편, Pubmed에서 21편, EMBASE에서 83편으로 국외 데이터베이스에서는 총 151편이 검색되었다.
검색된 593편의 연구논문 중 중복된 245편을 제외한 348편의 논문을 대상으로 선정, 제외기준에 따라 두 명의 연구자(LYR, CNK)가 제목과 초록을 중심으로 선별하였다. 그 결과 사람을 대상으로 하지 않은 연구, 증례보고, 비알콜성 지방간질환이 아닌 연구, 한방치료가 아닌 연구를 제외하고 총 25편을 1차 선별하였다.
1차 선별된 25편의 논문의 원문을 검토하여 사람을 대상으로 하지 않은 in vivo 연구 1편, in vitro 연구 1편, 원저가 아닌 연구 2편, RCT가 아닌 논문 5편, 초록만 발표된 연구 3편, 하나의 임상시험으로 중복 출판된 논문 1편을 제외하고 최종적으로 체계적 문헌고찰을 위한 논문 12편을 선정하였다(Fig. 1).
Fig. 1
Flow diagram of the selection process.
jikm-40-1-13f1.jpg

2. 자료분석

1) 문헌정보 및 연구대상분석

총 12편10-21의 논문은 모두 2006년 이후에 게재된 논문으로 2016년12,17-19에 4편, 2008년13,15,21에 3편, 2007년11,20에 2편, 2006년10, 2009년16, 2010년14에 각각 1편이 발표되었다.
발표된 곳은 중국10-16,19-21이 10편으로 가장 많았고, 미국17과 이란18에서 각 1편이 발간되었다.
연구대상자의 특성을 살펴보면, 총 연구 참여자 수는 1189명으로 실험군 684명, 대조군 505명이었다. 대상자 수는 평균 74.9명으로 대상자가 150명이 넘는 연구는 1편12, 100-150명은 3편11,13,19, 50-100명은 8편10,14-18,20,21이었다. 12편의 논문은 모두 성별, 연령에 제한을 두지 않았다(Table 1).
Table 1
Characteristics of Randomized Controlled Studies
Author (year) Age (years) Sample size Diagnosis Intervention group Control group   Main outcomes   Results   Adverse events

Intervention group (male/ female) Control group (male/ female)
Chen et al10(2006) 19-67 34 (16/18) 28 (12/16) Nonalcoholic steatohepatitis Chinese herb 2 times/day for 12 weeks UDCA 150 mg/time 3 times/day 1. liver function (AST, ALT, ALP, TB)
2. tPA, PAI-1, HOMA-IR, insuline
3. main symptoms score
4. efficacy evaluation
1.
1) ALT : p*<0.05
2) AST : p*<0.01
3) ALP : T<C (p<0.05)
4) TB : no significant difference
2.
1) tPA : p*<0.01, T>C (p<0.05)
2) PAI-1 : p*<0.05, T<C (p<0.01)
3) HOMA-IR : p*<0.05, T<C (p<0.05)
4) insuline : no significant difference
3. main symptoms score : p*<0.01 4. efficacy evaluation : T>C (p<0.05)
1. treatment group : 5 cases of that skin color change black

Gu et al11(2007) 20-61 101 (76/25) 29 (22/7) Nonalcoholic fatty liver Tiaozhi Yanggan decoction (凋脂養肝湯) 3 times/day for 12 weeks Thiola tablet 3 time/day 1. efficacy evaluation
2. main symptoms score, BMI
3. liver function (TB, ALT, AST, GGT)
4. blood lipids (TC, TG, HDL-C, LDL-C)
5. CT, B-ultrasonography
1. efficacy evaluation : T>C (p<0.01)
2. main symptoms score, BMI :T>C (p<0.05)
3. TB, ALT, AST, GGT : p*<0.01, T<C (p<0.05)
4.
1) TC, TG : p*<0.01, T<C (p<0.05)
2) HDL-C : p*<0.05, T>C (p<0.05)
3) LDL-C : no significant difference
5. CT, B-ultrasonography : no significant difference
1. treatment group : digestive tract adverse reaction including 21 cases of diarrhea, 22 of gastric discomfort or light pain, 15 of abdominal discomfort or dull pain, and 11 cases of nausea

Huang et al12(2016) 19-60 88 (37/51) 90 (36/54) Nonalcoholic fatty liver disease Acupoint embedding therapy 1 time/week for 6 months PPC 228 mg/capsule 2 capsules/time 3 times/day 1. main symptoms score
2. liver function (AST, ALT), blood lipids (TC, TG)
3. B-ultrasonography
4. efficacy evaluation
1. main symtom score : p*<0.05, T<C (p<0.05)
2. AST, ALT, TC, TG : p*<0.05, T<C (p<0.05)
3. B-ultrasonography : T<C (p<0.05)
4. efficacy evaluation : T>C (p<0.05)
none

Ji et al13 (2008) 18-65 102 (77/25) 33 (25/8) Nonalcoholic fatty liver disease Danning tablet (膽宁片) 5 capsules/time 3 times/day for 24 weeks UDCA 250 mg/time 3 times/day 1. efficacy evaluation
2. BMI, main symptoms score
3. liver function (AST, ALT, GGT), blood lipids(TC, TG)
4. B-ultrasonography, CT
1. efficacy evaluation : no significant difference
2. BMI, main symptoms score : p*<0.05
3.
1) AST, ALT, GGT, TG : p*<0.05
2) TC : no significant difference
4. B-ultrasonography, CT : no significant difference
1. treatment group : most of patients showed diarrhea, 1 case of skin rash, 3 cases of nausea

Li et al14 (2010) 18-61 45 (24/21) 43 (31/12) Nonalcoholic fatty liver disease Qianggan capsule (强肝膠囊) 2 capsules/time 3 times/day for 6 months PPC 228 mg/capsule 2 capsules/time 3 times/day 1. liver function (ALT, AST, GGT), blood lipids (TG, TC)
2. CT L/S ratio
3. efficacy evaluation
1.
1) ALT, TG : p*<0.05, T<C (p<0.05)
2) AST, GGT, TC : no significant difference
2. CT L/S ratio : p*<0.01, T>C (p<0.05)
3. efficacy evaluation : T>C (p<0.05)
1. treatment group : 2 cases of nausea, 3 cases of burning sensation, 1 case of diarrhea
2. control group : 1 case of nausea, 1 case of diarrhea

Lou et al15(2008) 18-65 39 (25/14) 28 (19/9) Nonalcoholic fatty liver disease Yiqi Sanju Formula (益氣散聚方 顆粒劑) 2 pack/time 2 times/day for 3 months Placebo 1. CT L/S ratio, BMI, waist circumference, HOMA-IR, NAFLD grade
2. liver function (ALT, AST), TNF-α, hs-CRP
3. blood lipids (TG, TC, HDL-C, LDL-C)
4. efficacy evaluation
1.
1) CT L/S ratio : p*<0.01, T>C (p<0.01)
2) BMI, Waist circumference, HOMA-IR : p*<0.01, T<C (p<0.05)
3) NAFLD grade : T>C (p<0.01)
2.
1) AST, ALT, TNF-α : p*<0.01, T<C (p<0.01)
2) hs-CRP : p*<0.05, T<C (p<0.05)
3. TG, TC, HDL-C, LDL-C : p*<0.05, T<C (p<0.05)
4. efficacy evaluation : T>C (p<0.01)
1. treatment group : 3 case of diarrhea, gastric discomfort

Meng et al16(2009) 24-69 50 (27/23) 48 (26/22) Nonalcoholic steatohepatitis Acupuncture 3 time/week for 12 weeks PPC 228 mg/capsule 2 capsules/time 3 times/day 1. liver function (AST, ALT, GGT), blood lipids (TC, TG)
2. CT
1. AST, ALT, GGT, TC, TG : p*<0.01
2. CT : p*<0.01
1. control group : 2 cases of dizziness

Panahi et al17(2017) 19-60 44 (24/20) 43 `(27/16) Nonalcoholic fatty liver disease Phytosomal Curcumin 500 mg/time 2 times/day for 8 weeks Placebo 1. BMI, waist circumference, BP
2. B-ultrasonography, hepatic vein flow velocity, portal vein diameter, liver size
3. liver function (AST, ALT, ALP, TB, DB)
1.
1) BMI : p*<0.001, T<C (p=0.003)
2) Waist circumference : p*<0.001, T<C (p=0.024)
3) BP : no significant difference
2.
1) B-ultrasonography : T<C (p<0.001)
2) hepatic vein flow velocity, liver size : p*<0.001, T<C (p<0.001)
3) portal vein diameter : p*<0.001, T>C (p<0.001)
3.
1) AST, ALT : p*<0.001, T<C (p<0.001)
2) ALP, TB, DB : no significant difference
none

Rahmani et al18(2016) 19-60 37 (19/18) 40 (19/21) Nonalcoholic fatty liver disease Curcumin formulation 500 mg/day for 8 weeks Placebo 1. weight, BMI, fasting blood sugar, HbA1C, blood lipids (TC, TG, LDL-C, HDL-C)
2. B-ultrasonography, liver function (AST, ALT)
1.
1) weight : p*<0.001, T<C (p<0.001)
2) BMI : p*<0.001, T<C (p=0.002)
3) fasting blood sugar : T<C (p=0.048)
4) HbA1C : p*<0.05, T<C (p<0.001)
5) TC : p*<0.001, T<C (p<0.001) 6) LDL-C : p*=0.007, T<C (p<0.001) 7) TG : p*=0.055, T<C (p=0.014) 8) HDL-C : p*=0.010
2.
1) B-ultrasonography : T<C (p<0.001)
2) AST : p*<0.001, T<C (p=0.002)
3) ALT : p*<0.001, T<C (p=0.001)
1. treatment group : 1 case of stomachache, 2 cases of combined stomachache and nausea

Tang et al19(2016) 18-60 60 (34/26) 60 (39/21) Nonalcoholic steatohepatitis Zaozhu Yinchen recipe (皂术茵陈方) 2 times/day for 24 weeks Silybin Meglumine tablet 50 mg/tablet 4 tablets/time 3 times/day 1. liver function (ALT, AST), blood lipids (TC, TG), TNF-α, FFA
2. NAFLD active score
3. efficacy evaluation
4. main symptoms score
1. ALT, AST, TC, TG, TNF-α, FFA : p*<0.01, T<C (p<0.05)
2. NAFLD active score : p*<0.01, T<C (p<0.05)
3. efficacy evaluation : T>C (p<0.05)
4. main symptoms score : p*<0.01, T<C (p<0.05)
none

Wang et al20(2007) 28-57 50 (41/9) 30 (24/6) Nonalcoholic steatohepatitis Yiqi Houxue recipe (益氣活血方) 2 times/day PPC* 228 mg/capsule 2 capsules/time 3 times/day for 3 months PPC 228 mg/capsule 2 capsules/time 3 times/day 1. efficacy evaluation
2. liver function (AST, ALT), blood lipids (TC, TG)
1. efficacy evaluation : T>C (p<0.01)
2. AST, ALT, TC, TG : p*<0.01, T<C (p<0.01)
1. treatment group : 2 cases of diarrhea

Zhang et al21(2008) 18-60 34 (20/14) 33 (19/14) Nonalcoholic steatohepatitis QuYuHuaTanTongLuo decoction 2 times/day for 6 months UDCA 15 mg/(kg day) 1. liver function (ALT, AST, GGT), BMI
2. blood lipids (TC, TG, LDL-C, HDL-C)
3. TNF-α, IL-8, SOD
4. B-ultrasonography
5. main symptoms score
1.
1) ALT, AST : p*<0.01, T<C (p<0.05)
2) GGT : p*<0.01
3) BMI : p*<0.05
.
1) TC : p*<0.01
2) TG, LDL-C, HDL-C : p*<0.05
3.
1) TNF-α, SOD : p*<0.01
2) IL-8 : p*<0.05
4. B-ultrasonography : p*<0.01
5. main symptoms score : p*<0.01, T>C (p<0.05)
1. control group : 4 cases of fatigue, nausea, diarrhea, epigastric pain

* p : vs. before treatment in the same group

p : compared with the control group post-treatment

UDCA : Ursodeoxycholic acid, PPC : polyene phosphatidylcholine capsule, T : treatment group, C : control group, AST : aspartate aminotransferase, ALT : alanine aminotransferase, ALP : alkaline phosphatase, TB : total bilirubin, tPA : tissue plasminogen activator, PAI-1 : plasminogen activator inhibitor-1, HOMA-IR : homeostasis model assessmednt of insulin resistance, BMI : body mass index, GGT : gamma-glutamyl transpeptidase, TC : triglyceride, TG : total cholesterol, HDL-C : high-density lipoprotein, LDL-C : low-density lipoprotein, CT : computed tomography, L/S ratio : the ratio of liver/spleen volume, NAFLD : nonalcoholic fatty liver disease, TNF-α : tumor necrosis factor α, hs-CRP : high-sensitivity C-reactive protein, BP : blood pressure, DB : direct bilirubin, HbA1C : hemoglobin A1C, FFA : free fatty acid, IL-8 : interleukin 8, SOD : superoxide dismutase

2) 치료군 설계

12편의 논문에서 실시한 한방치료를 살펴보면, 한약치료가 10편10-11,13-15,17-21, 침치료가 1편16, 매선치료가 1편12이었다.
침치료의 경우 0.30 mm×40 mm 호침으로 30분간 유침하였으며 腎兪, 關元, 復溜, 內關, 足三里는 제삽보법을 사용하였고, 太谿, 三陰交, 合谷, 豊隆, 太衝에는 제삽사법이 사용되었다. 매선치료의 경우 肝兪, 太衝, 豊隆, 足三里, 三陰交에 좌우 번갈아 시행하였다. 시술방법은 7게이지의 일회용멸균주사기바늘과 0.30 mm×42 mm삽입바늘을 사용해 1 cm가량의 수술용봉합사를 자입하였다(Table 1). 중재시술로 사용된 한약은 다음과 같다(Table 2).
Table 2
Composition of the Herbal Preparations Used in Treatment
Study Preparation name Formulation Composition
Chen et al10(2006) Chinese herb Decoction Cassiae Semen (決明子), Crataegi Fructus (山楂) 15 g respectively, Salviae Miltiorrhizae Radix (丹參), Lycopi Herba (澤蘭) 12 g respectively, Bupleuri Radix (柴胡), Indigo Pulverata Levis (靑黛), Curcumae Radix (鬱金) 10 g respectively, Alum (明礬) 3 g, 六一散 15 g
Gu et al11(2007) Tiaozhi Yanggan decoction (凋脂養肝湯) Decoction Paeoniae Radix (芍藥(白)) 30 g, Crataegi Fructus (山楂), Alismatis Rhizoma (澤瀉), Cassiae Semen (決明子), Raphanus sativus (萊菔子) 20 g respectively, Polygoni Cuspidati Rhizoma et Radix (虎杖根), Curcumae Radix (鬱金), Rhei Radix et Rhizoma (大黃), Persicae Semen (桃仁), Salviae Miltiorrhizae Radix (丹參), Citri Unshius Pericarpium (陳皮) 15 g respectively, Bupleuri Radix (柴胡) 12 g
Ji et al13(2008) Danning tablet (膽宁片) Capsule Rhei Radix et Rhizoma (大黃), Polygoni Cuspidati Rhizoma et Radix (虎杖根), Citri Unshius Pericarpium Immaturus (靑皮), Citri Unshius Pericarpium (陳皮), Curcumae Radix (鬱金), Crataegi Fructus (山楂), Imperata cylindrica Beauvois (白茅根) 4.5 g respectively
Li et al14(2010) Qianggan capsule (强肝膠囊) Capsule Astragali Radix (黃芪), Salviae Miltiorrhizae Radix (丹參), Angelicae Gigantis Radix (當歸), Paeoniae Radix (芍藥(白)), Curcumae Radix (鬱金), Adenophorae Radix (沙參), Polygonati Rhizoma (黃精), Alismatis Rhizoma (澤瀉), Rehmannia glutinosa (乾地黃), Dioscoreae Rhizoma (山藥), Crataegi Fructus (山楂), Massa Medicata Fermentata (神麯), Artemisiae Capillaris Herba (茵蔯蒿), Gentianae Macrophyllae Radix (秦艽), Isatidis Radix (板藍根), Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (甘草)
Lou et al15(2008) Yiqi Sanju Formula (益氣散聚方顆粒劑) Powder Not reported
Panahi et al17(2017) Phytosomal Curcumin Capsule Curcumae Radix (鬱金)
Rahmani et al18(2016) Curcumin formulation Capsule Curcumae Radix (鬱金)
Tang et al19(2016) Zaozhu Yinchen recipe (皂术茵陈方) Decoction Gleditsiae Spina (皂角刺), Atractylodis Rhizoma Alba (白朮), Artemisiae Capillaris Herba (茵蔯蒿) 15 g respectively, Gardeniae Fructus (梔子) 10 g, Rhei Radix et Rhizoma (大黃) 5 g
Wang et al20(2007) Yiqi Houxue recipe (益氣活血方) Decoction Astragali Radix (黃芪), Crataegi Fructus (山楂), Cassiae Semen (決明子) 30 g respectively, Salviae Miltiorrhizae Radix (丹參), Paeoniae Radix (芍藥(白)), Alismatis Rhizoma (澤瀉) 15 g respectively, Lumbricus (地龍), Angelicae Gigantis Radix (當歸), Cnidii Rhizoma (川芎), Persicae Semen (桃仁) 10 g respectively, Carthami Flos (紅花) 6 g
Zhang et al21(2008) QuYuHuaTanTongLuo Decoction Decoction Polygoni Cuspidati Rhizoma et Radix (虎杖根), Hedyotidis Herba (白花蛇舌草), Codonopsis Pilosulae Radix (黨參) 30 g respectively, Scutellariae Radix (黃芩) 12 g, Bupleuri Radix (柴胡), Pinelliae Tuber (半夏) 10 g respectively, Zizyphus jujuba Mill (大棗) 9 g, Morindae Radix (巴戟天) 8 g, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma (甘草) 6 g

3) 대조군 설계

총 9편10-14,16,19-21의 논문에서 대조시술로 서양의학약물을 사용하였는데, 3편10,13,21의 논문에서는 Ursodeoxycholic acid(UDCA)를, 4편12,14,16,20의 논문에서는 polyene phosphatidylcholine capsule(PPC) 228 mg을, 1편11의 논문에서는 Thiola Tablet 200 mg을, 1편19의 논문에서는 Silybin Meglumine Tablet 200 mg을 복용하였다(Table 1).

4) 평가도구

(1) Efficacy evaluation
8편10-15,19-20의 논문에서 치료의 효과를 평가하기 위해 efficacy evaluation 도구를 사용하였다. 이 평가 기준은 NAFLD의 진단기준을 바탕으로 총 3개 또는 4개의 기준으로 나누어서 효과를 판단하고 있으며, 논문마다 조금 차이가 있지만 유사하였다(Table 3).
Table 3
Efficacy Evaluation
Author (year) Subgroup
Chen et al10(2006) Clinically cured
- Symptoms disappear and main symptom score lowered by >95%
- AST, ALT, TB and ALP normalized
Markedly effective
- Symptoms were significantly attenuated and main symptom score lowered by ≧70%~95%
- AST, ALT, TB and ALP lowered by >40%
Effective
- Symptoms were attenuated to some degree and main symptom score lowered by ≧30%~69%
- AST, ALT, TB and ALP lowered by ≧20%~40%
Ineffective
- No improvement in symptoms and main symptom score lowered by <30%
Gu et al11(2007) Clinically cured
- Symptoms disappear
- L/S improved more than one grade
- No finding of fatty liver by ultrasound
Markedly effective
- Symptoms were significantly attenuated
- L/S or ultrasonic picture improved by over one grade
Effective
- Symptoms were attenuated to some degree
- L/S or if the ultrasonic picture improved or was unchanged
Ineffective
- No improvement in symptoms
- L/S or ultrasonic picture left unchanged or even deteriorating
Huang et al12(2016) Clinically cured
- Symptoms disappear
- ALT, AST, TC and TG normalized
- No finding of fatty liver by B-ultrasonography
Markedly effective
- Symptoms were significantly attenuated
- ALT lowered by >50%, TC lowered by ≧20% and TG lowered by ≧40%
- B-ultrasonic picture improved by over one grade
Effective
- Symptoms were attenuated to some degree
- ALT lowered by ≧30~50%, TC lowered by ≧10~20% and TG lowered by ≧20~40%
- B-ultrasonic improved
Ineffective
- No improvement in symptoms
- ALT lowered by <30%, TC lowered by <10% and TG lowered by <20
- B-ultrasonic was unchanged or even aggravated
Ji et al13(2008) Clinical recovery
- L/S by CT was improved more than one grade or fatty liver lesion was not observed by ultrasonography
Significantly effective
- Clinical symptoms obviously improved
- L/S or severity of fatty liver under ultrasonography reduced by one grade
Effective
- Clinical symptoms alleviated
- L/S and severity of fatty liver improved or with no change
Ineffective
- Clinical symptoms was unchanged or even aggravated
- L/S and ultrasonic results were unchanged or even aggravated
Li et al14(2010) Cured
- Symptoms and signs disappeared
- Laboratory indexes normalized
- L/S >1
Markedly effective
- Marked improvement of symptoms
- ALT and GGT lowered by >40% and TG lowered by >20%
- L/S improved by one grade
Effective
- Some improvement of symptoms
- ALT and GGT lowered by 20%-40% and TG lowered by 10%-20%
- L/S raised or unchanged
Ineffective
- No improvement of symptoms
- ALT and GGT lowered less than 20%
- L/S unchanged or lowered
Lou et al15(2008) Cured
- Clinical symptoms disappeared
- L/S by CT was improved more than one grade or fatty liver lesion was not observed by ultrasonography
- ALT, AST, TC and TG normalized or lowered by ≧50%
Effective
- Clinical symptoms obviously improved
- L/S or severity of fatty liver under ultrasonography reduced by one grade
- ALT, AST, TC and TG lowered by ≧30%
Ineffective
- No improvement of symptoms
- L/S and ultrasonic results were unchanged
- ALT, AST, TC and TG lowered by <30%
Tang et al19(2016) Clinical recovery
- Clinical symptoms disappeared and main symptom score lowered by >90
- L/S by CT normalized
- ALT and AST normalized
Significantly effective
- Clinical symptoms obviously improved and main symptom score lowered by >70%~89%
- L/S by CT improved more than two grade
- ALT and AST lowered by >50%
Effective
- Some improvement of symptoms and main symptom score lowered by >30%~69%
- L/S by CT was improved more than one grade
- ALT and AST lowered by >29%-49%
Ineffective
- No improvement of symptoms and main symptom score lowered by <30%
- L/S by CT was unchanged
- ALT and AST lowered by <30%
Wang et al20(2007) Clinical recovery
- Clinical symptoms disappeared and main symptom score lowered by ≧95%
- AST, ALT, TB and ALP normalized
- No finding of fatty liver by B-ultrasonography
Significantly effective
- Clinical symptoms obviously improved and main symptom score lowered by ≧70%
- AST and ALT lowered by ≧40%, TB and ALP lowered by ≧20%
- B-ultrasonic picture improved by over one grade
Effective
- Some improvement of symptoms and main symptom score lowered by ≧30%
- AST and ALT lowered by ≧20%, TB and ALP lowered by ≧10%
- B-ultrasonic was improved
Ineffective
- No improvement of symptoms and main symptom score lowered by <30%

AST : aspartate aminotransferase, ALT : alanine aminotransferase, TB : total bilirubin, ALP : alkaline phosphatase, L/S ratio : the ratio of liver/spleen volume, TC : triglyceride, TG : total cholesterol, GGT : gamma-glutamyl transpeptidase, CT : computed tomography

(2) Liver function test
Liver function test는 간기능을 평가하는데 가장 기본적인 생화학 검사로, 세부항목으로 aspartate aminotransferase(AST), alanine aminotransferase(ALT), alkaline phosphatase(ALP), bilirubin, gamma-glutamyl transpeptidase(GGT), albumin, prothrombin time 등이 있다. 사용빈도를 보면, 12편 논문 모두에서 ALT, AST가 사용되었으며, GGT는 5회11,13,14,16,21, total bilirubin(TB)은 3회10,11,17, ALP는 2회10,17, direct bilirubin(DB)은 1회17 사용되었다.
(3) Blood lipids
혈중 지질을 평가하는 지표로는 triglyceride(TG), total cholesterol(TC), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C)이 있다. NAFLD의 위험인자 중 이상지질혈증은 밀접한 연관을 보인다1. TG와 TC는 각각 10회11-16,18-21 사용되었고, HDL-C과 LDL-C은 각각 4회11,15,18,21 사용되었다.
(4) BMI
Body mass index(BMI)는 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나눈 값(체중(kg)/신장(m2))으로 비만도 판정에 많이 사용되는 지표이다. NAFLD는 비만과 밀접한 연관을 보이며, 생활습관을 교정하는 치료로 체중감량을 시도하고 있다1. BMI는 총 6회11,13,15,17,18,21 사용되었다.
(5) B-ultrasonography, CT, CT L/S ratio
간 내 지방량의 평가를 위해 B-ultrasonography, computed tomography(CT), CT the ratio of liver/spleen volume(CT L/S ratio)를 사용하였다. B-ultrasonography는 6회11-13,17,18,21, CT는 3회11,13,16, CT L/S ratio 2회14,15 사용되었다.
(6) 기타
Main symptoms score가 6회10-13,19,21사용되었으며, 포함되는 항목으로는 피로, 우상복부통증, 식욕부진, 복부팽만감 등이 있었으나 구체적으로 점수를 매기는 방법에 대해서는 언급되어 있지 않았다. 그 외 tumor necrosis factor α(TNF-α)가 3회15,19,21, waist circumference가 2회15,17, homeostasis model assessmednt of insulin resistance(HOMA-IR)이 2회10,15, tissue plasminogen activator(tPA), plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1), insuline이 각각 1회10, high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP), NAFLD grade의 치료 전후 비교가 각각 1회15, blood pressure (BP), hepatic vein flow velocity, portal vein diameter, liver size가 각각 1회17, weight, hemoglobin A1C (HbA1C)가 각각 1회18, free fatty acid(FFA), NAFLD active score가 각각 1회19, interleukin 8(IL-8), superoxide dismutase(SOD)가 각각 1회21씩 사용되었다.

5) 메타분석

선정된 12개의 연구는 중재에 따라 분류한 후 평가도구 별로 메타분석을 시행하였으며 결과는 Table 4에 제시하였다.
Table 4
Meta analysis of the Outcome from Included Studies
   Comparison Included studies (n) Sample size (n) Effect size P value Heterogenity

I2 (%) P value
HM vs WM

  Efficacy evaluation (OR [95% CI]) 610,11,13,14,19,20 620 2.12 [1.39, 3.25] <0.001 0 0.92

  Liver function test (MD [95% CI]) 710,11,13,14,19-21 1976 -7.99 [-11.37, -4.60] <0.001 85 <0.001

  Blood lipids (MD [95% CI]) 611,13,14,19-21 1634 -0.39 [-0.67, -0.12] 0.005 96 <0.001

  BMI (MD [95% CI]) 311,13,21 337 -0.81 [-1.80, 0.17] 0.10 0 0.44

  B-ultrasonography (OR [95% CI]) 311,13,21 332 0.85 [0.24, 3.03] 0.80 58 0.09

  CT (OR [95% CI]) 211,13 136 3.42 [0.81, 14.55] 0.10 0 0.90

  Main symptoms score (MD [95% CI]) 510,11,13,19,21 486 -1.45 [-3.32, 0.42] 0.13 83 <0.001

  TNF-α (MD [95% CI]) 219,21 187 -7.07 [-8.47, -5.67] <0.001 0 0.98

HM vs Placebo

  Liver function test (MD [95% CI]) 315,17,18 462 -14.20 [-23.30, -5.10] 0.002 88 <0.001

  Blood lipids (MD [95% CI]) 215,18 576 -0.87 [-1.58, -0.16] 0.02 95 <0.001

  BMI (MD [95% CI]) 315,17,18 221 1.43 [-6.90, 9.76] 0.74 99 <0.001

  Waist circumference (MD [95% CI]) 215,17 154 -6.31 [-9.59, -3.03] <0.001 0 0.99

HM : herbal medicine, WM : Western medicine, OR : odds ratio, MD : mean difference, CI : confidence interval

(1) 한약 vs 서양의학약물
① Efficacy evaluation
12편의 연구 중 한약과 서양의학약물의 치료효과를 비교한 연구는 7편10,11,13,14,19-21이었으며, 그 중 efficacy evaluation을 평가도구로 한 연구는 6편10,11,13,14,19,20이었다. 한약치료군이 대조군에 비해 유효율이 2.12배 높아서 유의한 효과를 나타냈다(Odds Ratio=2.12, 95% CI:1.39 to 3.25, p<0.001, Fig. 2).
Fig. 2
Meta analysis of efficacy evaluation between herbal medicine and Western medicine.
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② Liver function test
한약과 서양의학약물의 치료효과를 비교한 연구 중 liver function test를 비교하기 위해 subgroup analyses를 이용하였다. ALT, AST는 7편10,11,13,14,19-21, GGT는 4편11,13,14,21, TB는 2편10,11에서 각각 평가도구로 사용되었다. 한약치료군이 대조군에 비해 유의한 효과를 나타냈다(Mean Difference=-7.99, 95% CI:-11.37 to -4.60, p<0.001, Fig. 3).
Fig. 3
Meta analysis of liver function test between herbal medicine and Western medicine.
ALT : alanine aminotransferase, AST : aspartate aminotransferase, GGT : gamma-glutamyl transpeptidase, TB : total bilirubin
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③ Blood lipids
한약과 서양의학약물의 치료효과를 비교한 연구 중 blood lipids를 비교하기 위해 subgroup analyses를 이용하였다. TG, TC는 6편11,13,14,19-21, HDL-C, LDL-C는 2편11,21에서 각각 평가도구로 사용되었다. 한약치료군이 대조군에 비해 유의한 효과를 나타냈다(Mean Difference=-0.39, 95% CI:-0.67 to -0.12, p=0.005, Fig. 4).
Fig. 4
Meta analysis of blood lipids between herbal medicine and Western medicine.
TG : total cholesterol, TC : triglyceride, HDL-C : high-density lipoprotein cholesterol, LDL-C : low-density lipoprotein cholesterol
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④ BMI
한약과 서양의학약물의 치료효과를 비교한 연구 중 BMI를 비교한 연구는 총 3편11,13,21이었다. 두 군간 평균차가 -0.81 kg/m2로 한약치료군이 대조군에 비해 감소하였지만, 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Mean Difference=-0.81, 95% CI:-1.80 to 0.17, p=0.10, Fig. 5).
Fig. 5
Meta analysis of BMI between herbal medicine and Western medicine.
BMI : body mass index
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⑤ B-ultrasonography
한약과 서양의학약물의 치료효과를 비교한 연구 중 B-ultrasonography를 비교한 연구는 총 3편11,13,21이었다. 한약치료군이 대조군에 비해 유효율이 0.85배 높았으나, 통계적으로 유의한 효과를 나타내지는 못하였다(Odds Ratio=0.85, 95% CI:0.24 to 3.03, p=0.80, Fig. 6).
Fig. 6
Meta analysis of B-ultrasonography between herbal medicine and Western medicine.
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⑥ CT
한약과 서양의학약물의 치료효과를 비교한 연구 중 CT를 비교한 연구는 총 2편11,13이었다. 한약치료군이 대조군에 비해 유효율이 3.42배 높았으나, 통계적으로 유의한 효과를 나타내지는 못하였다(Odds Ratio=3.42, 95% CI:0.81 to 14.55, p=0.10, Fig. 7).
Fig. 7
Meta analysis of CT between herbal medicine and Western medicine.
CT : computed tomography
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⑦ Main symptoms score
한약과 서양의학약물의 치료효과를 비교한 연구 중 main symptoms score를 비교한 연구는 총 5편10,11,13,19,21이었다. 두 군간 평균차가 -1.45점으로 한약치료군이 대조군에 비해 감소하였지만, 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Mean Difference=-1.45, 95% CI:-3.32 to 0.42, p=0.13, Fig. 8).
Fig. 8
Meta analysis of main symptoms score between herbal medicine and Western medicine.
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⑧ TNF-α
한약과 서양의학약물의 치료효과를 비교한 연구 중 TNF-α를 비교한 연구는 총 2편19,21이었다. 두 군간 평균차가 -7.07 mg/L로 한약치료군이 대조군에 비해 유의하게 감소하였다(Mean Difference= -7.07, 95% CI:-8.47 to -5.67, p<0.001, Fig. 9).
Fig. 9
Meta analysis of TNF-α between herbal medicine and Western medicine.
jikm-40-1-13f9.jpg
TNF-α : tumor necrosis factor α
(2) 한약 vs 위약
① Liver function test
총 12편의 연구 중 한약과 위약의 치료효과를 비교한 연구는 3편15,17,18이었으며, 그 중 liver function test을 사용한 연구는 총 3편15,17,18이었다. 한약치료군이 대조군에 비해 유의한 효과를 나타냈다(Mean Difference=-14.20, 95% CI:-23.30 to -5.10, p=0.002, Fig. 10).
Fig. 10
Meta analysis of liver function test between herbal medicine and placebo.
ALT : alanine aminotransferase, AST : aspartate aminotransferase
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② Blood lipids
한약과 위약의 치료효과를 비교한 연구 중 blood lipids를 비교하기 위해 subgroup analyses를 이용하였다. TG, TC, HDL-C, LDL-C는 2편15,18에서 각각 평가도구로 사용되었다. 한약치료군이 대조군에 비해 유의한 효과를 나타냈다(Mean Difference= -0.87, 95% CI:-1.58 to -0.16, p=0.02, Fig. 11).
Fig. 11
Meta analysis of blood lipids between herbal medicine and placebo.
TG : total cholesterol, TC : triglyceride, HDL-C : high-density lipoprotein cholesterol, LDL-C : low-density lipoprotein cholesterol
jikm-40-1-13f11.jpg
③ BMI
한약과 위약의 치료효과를 비교한 연구 중 BMI를 비교한 연구는 총 3편15,17,18이었다. 두 군간 평균차가 1.43 kg/m2로 한약치료군이 대조군에 비해 오히려 증가하였지만, 두 군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Mean Difference=1.43, 95% CI:-6.90 to 9.76, p=0.74, Fig. 12).
Fig. 12
Meta analysis of BMI between herbal medicine and placebo.
BMI : body mass index
jikm-40-1-13f12.jpg
④ Waist circumference
한약과 위약의 치료효과를 비교한 연구 중 waist circumference를 비교한 연구는 총 2편15,17이었다. 두 군간 평균차가 -6.31 cm로 한약치료군이 대조군에 비해 유의하게 감소하였다(Mean Difference= -6.31, 95% CI:-9.59 to –3.03, p<0.001, Fig. 13).
Fig. 13
Meta analysis of waist circumference between herbal medicine and placebo.
jikm-40-1-13f13.jpg

6) 비뚤림 위험 평가

선정된 12편의 논문은 무작위배정 비교임상시험(RCT)으로 Cochrane의 Risk of bias(RoB) 도구를 사용하여 비뚤림 위험평가를 시행하였다(Fig. 14, Fig. 15).
Fig. 14
Risk of bias summary.
jikm-40-1-13f14.jpg
Fig. 15
Risk of bias graph.
jikm-40-1-13f15.jpg
‘무작위 배정순서 생성’ 항목에서는 난수표를 사용한 논문 6편10,12,13,16,19,21과 심지뽑기를 사용한 논문 1편17에 대하여 비뚤림 위험이 ‘낮음’으로 평가하였다. 나머지 논문은 무작위 배정 순서 방법에 대한 언급이 없어 불확실한 것으로 평가하였다. ‘배정순서은폐’ 항목에서는 독립적인 중앙 무작위배정을 사용한 논문 1편13, 무작위배정순서에 의해 일련번호가 기록되어 있는 동일한 포장을 사용한 논문 2편15,18에 대하여 배정순서가 은폐됨으로써 연구자가 배정내용을 알 수 없다고 판단하여 비뚤림 위험이 낮은 것으로 평가하였다. 나머지 논문은 언급이 없어 불확실한 것으로 평가하였다. ‘연구 참여자, 연구자에 대한 눈가림’ 항목에서는 달인 약물과 캡슐제제를 비교한 논문 4편10,11,20,21, 매선과 서양의학약물을 비교한 논문 1편12, 침과 서양의학약물을 비교한 논문 1편16의 경우 중재 방법의 특성상 눈가림이 불가능하여 비뚤림 위험에 높은 것으로 평가하였다. 2편14,18의 논문에서는 이중맹검을 시행했다고 하여 비뚤림 위험이 낮은 것으로 평가하였다. 나머지 논문에서는 언급이 없어 불확실한 것으로 평가하였다. ‘결과평가자에 대한 눈가림’ 항목에서는 3편17,18,21의 논문에서 결과평가자에 대한 눈가림을 시도하였다고 기술되어 있어 비뚤림 위험이 낮은 것으로 평가하였다. 나머지 논문에서는 언급이 없어 불확실한 것으로 평가하였다. ‘불충분한 결과자료’ 항목에서는 결측치가 발생한 논문 4편11,17,18,21 중 Gu et al11과 Rahmani et al18에서는 탈락이유와 탈락의 수를 모두 보고하였고, Panahi et al17, Zhang et al21에서는 중재군 간 결측치가 비슷하고 탈락원인을 기술하여 비뚤림 위험이 낮음으로 평가하였다. 나머지 논문에서는 결측치가 발생하지 않아서 비뚤림 위험이 낮은 것으로 평가하였다. ‘선택적 보고’ 항목에서는 모든 논문에서 프로토콜은 없지만 계획된 것을 포함하여 예상되는 모든 결과를 보고하고 있으므로 비뚤림 위험이 낮음으로 평가하였다. ‘그 외 비뚤림’ 항목에서는 추가 비뚤림 가능성에 대한 여지가 있으나 비뚤림의 위험이 어느 정도일지 평가할만한 충분한 정보나 근거가 없어서 불확실한 것으로 평가하였다.

7) 출판비뚤림

Funnel plot(Fig. 16, Fig. 17)에서 약간의 비대칭성을 보이고 있으나, 중대한 출판비뚤림은 나타나지 않았다.
Fig. 16
Funnel plot showing the liver function test between the treatment (herbal medicine) and control groups (Western medicine).
ALT : alanine aminotransferase, AST : aspartate aminotransferase, GGT : gamma-glutamyl transpeptidase, TB : total bilirubin, SE : standard error, MD : mean difference
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Fig. 17
Funnel plot showing the liver function test between the treatment (herbal medicine) and control groups (placebo).
ALT : alanine aminotransferase, AST : aspartate aminotransferase, SE : standard error, MD : mean difference
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8) 이상반응 및 탈락보고 분석

12편의 논문 중 3편12,17,19을 제외하고 모두 이상반응이 보고되었다. 치료군에서 보고된 부작용으로는 설사. 복통. 오심 등의 복부불편감이 6편11,13-15,18,20에서 보고되었으며, 피부발진, 피부색이 검게 변화하는 등의 피부반응이 2편10,13에서 보고되었다. 대조군에서 보고된 부작용으로는 오심, 설사 등의 복부불편감이 2편14,21에서, 어지러움이 1편16에서 보고되었다.
연구 중 탈락자가 발생한 연구는 4편11,17,18,21이었다. Gu et al11에서는 4명이 중도포기, 2명이 follow up loss, 2명이 다른 질병으로 인하여 탈락하였다. Panahi et al17에서는 치료군 6명과 대조군 9명이 임상시험의 혜택이 부족하다고 판단하여 포기하였다. Rahmani et al18에서는 치료군 3명이 복통, 오심으로 탈락하였다. Zhang et al21에서는 치료군 1명이 개인사유로, 대조군 1명이 오심으로 탈락하였다.

IV. 고 찰

NAFLD는 최근 문제가 되고 있는 대사증후군의 다른 형태로서, 영양의 과잉과 운동의 부족으로 인해 간에 지방합성과 축적이 이뤄지는 것으로, 한의학적으로는 간의 疏泄기능의 억제로 痰飮이 축적되고 濕熱이 생성되는 것으로 볼 수 있다27. 최근 RCT연구를 통해 한약, 침 등을 포함한 한방치료가 NAFLD 환자의 간기능개선에 유의한 효과가 있다고 보고했다. 하지만 개별연구들의 특성차이로 인해 이들 결과를 해석하기가 어렵다. 이에 본 연구에서는 NAFLD 환자에게 한방치료를 시행하여 간기능개선을 평가한 RCT논문을 대상으로 체계적 문헌고찰을 시행하였다. 이를 통해, 한방치료가 NAFLD 환자에게 유의한 효과가 있는지 객관적으로 평가하고, 활용가능성을 제시하고자 한다.
NAFLD 환자를 대상으로 한방치료를 시행한 무작위배정 비교임상시험을 비교분석하여 치료효과를 평가하였다. 국내외 총 10개의 데이터베이스를 검색하여 최종적으로 모든 선정기준을 만족하는 12편의 논문을 선정하여 1189명의 NAFLD 환자의 자료를 분석하였다.
체계적 문헌고찰에 포함된 12편의 논문은 모두 2006년 이후에 게재된 논문으로 2006년 이후 꾸준히 발표되었다. 발표된 나라는 중국이 10편, 미국, 이란이 각각 1편이었다. 이를 통해 중국을 중심으로 NAFLD의 한방치료에 대한 관심이 지속되고 있다는 것을 확인할 수 있었다. 대상자 수는 평균 74.9명 비교적 많은 수의 환자를 대상으로 시험이 진행되고 있다. 국내 한의학계에서도 NAFLD에 대한 보고28-31가 있었는데, 이는 대부분 동물모델을 대상으로 하거나 문헌고찰에 그치고 있어 아쉬움이 있다.
중재시술을 보면, 한약치료가 10편10-11,13-15,17-21, 침치료가 1편16, 매선치료가 1편12으로 한약치료가 대부분을 차지했다. 한약의 제형을 살펴보면, 탕약의 형태가 5회10,11,19-21로 가장 많았고, 캡슐의 형태가 4회13,14,17,18, 과립제의 형태가 1회15로 탕약 외의 제형으로도 다양하게 활용되고 있음을 확인할 수 있었다. 단일약제로는 울금이 7회로 가장 많이 쓰였는데, 울금은 活血止痛, 行氣解鬱, 疏肝利膽하는 효능이 있으며32 유효성분인 curcumin은 항산화, 항염증, 항암, 항당뇨, 항지질 등의 효과를 나타낸다는 보고33-42가 이어지고 있다. 이를 통해 인슐린저항성이 증가하고 간 조직 내에 지방축적이 과도하게 일어나 산화적 스트레스 상태로 빠지게 되어 염증상태와 면역학적 불균형 상태를 초래한다고 여겨지는 NAFLD에 대한 치료효과를 기대할 수 있을 것이라 사료된다. 그 외에 산사가 5회, 단삼, 시호가 각각 4회로 많이 사용되었다. 산사는 消食健胃, 行氣散瘀하는 효능이 있어 소화기 증상에 주로 사용되는데32, 최근 연구에서는 인슐린 저항성 및 TG합성을 감소시키고, 간 내 지질 분해 과정인 β-oxidation을 증가시키는 것으로 알려졌다43,44. 단삼은 活血散瘀, 調經止痛하는 효능이 있어 간비종대, 고혈압, 혈관폐색성 질환에 주로 사용되는데32, 최근 연구에서 간 내 지방 축척 및 염증을 감소시키고, 고혈압, 당뇨 등을 완화시키는 효능이 알려졌다45-47. 시호는 和解表裏, 疏肝하는 효능이 있어 胸脇脹痛, 月經不調등에 사용되는데32, 간손상을 억제시키고 혈청지질을 감소시켜 항산화효소의 활성을 증가시킨다는 보고가 있었다48,49. 하지만 다양한 약제가 결합된 한약에서 어떠한 기전으로 효과가 있을지에 대해서는 추가적인 연구가 필요한 부분이다.
매선치료와 침치료의 경우 각각 1편의 논문에서 사용되었는데, 매선치료를 사용한 논문12에서는 NAFLD를 疎肝理氣解鬱, 健脾祛濕化痰肝兪의 방법으로 치료하기 위해 太衝, 豊隆, 足三里, 三陰交에 매선치료를 시행하였다. 매선치료는 침치료에 비해 더 강한 자극이 오래 지속되도록 하기 위해 시행되었다. 침치료를 사용한 논문16에서는 NAFLD를 疎肝理氣, 健脾燥濕, 活血化瘀, 補肝益腎의 방법으로 치료하기 위해 腎兪, 關元, 復溜, 內關, 足三里는 제삽보법을 사용하였고, 太谿, 三陰交, 合谷, 豊隆, 太衝은 제삽사법이 사용하여 치료하였다. 이들은 모두 NAFLD의 원인이 肝脾에 있다고 보았으며, 肝의 疎泄기능과 脾의 運化기능을 회복시켜 濕痰과 瘀血을 제거하는 치료를 시행하였다.
대조시술을 보면, 총 9편10-14,16,19-21의 논문에서 서양의학 약물이 사용되었는데, UDCA가 3회10,13,21, PPC가 4회12,14,16,20, Thiola Tablet이 1회11, Silybin Meglumine Tablet이 1회19사용되었다. 현재까지 NAFLD 환자에게 사용되고 있는 치료제는 크게 두 가지로 분류되는데, 첫 번째는 위험인자교정을 통해 지방간을 개선 및 치료하는 약제인 비만치료제, 인슐린저항성치료제, 고지혈증치료제 등이 있고, 두 번째는 손상된 간세포를 회복시키는 약물로서 간세포보호제, 항산화제, nutritional supporter 등이 있다. UDCA는 오랫동안 임상에서 사용되고 있는 경구용 담석용해제로 항산화, 항염증, 면역조절 작용 등이 있는 것으로 알려져 NAFLD에도 효과가 있을 것으로 기대되었으나, 연구결과 효과가 없는 것으로 보고된 바 있다50,51. PPC는 신경전달물질인 아세틸콜린의 주요 구성성분으로 인지기능 향상 및 체내 콜레스테롤을 개선하여 체내 항산화 작용에 도움을 주는 것으로 알려져 각종 의약품 및 건강기능식품으로도 널리 쓰이고 있다. 최근 연구에서 PPC는 NAFLD환자에게 적용시 혈청학적 검사 및 영상의학적 검사상 유의한 효과가 있다고 보고된 바 있다52. 그 외 만성간질환에서 간기능 개선에 쓰이는 Thiola Tablet53과 간세포의 보호 및 재생작용을 하여 간질환에 쓰이는 Silybin Meglumine Tablet54이 사용되었다.
평가도구를 보면 efficacy evaluation의 경우 8편10-15,19,20에서 사용되었는데, 이는 NAFLD의 진단기준을 근거로 분류를 하였으나 각각의 논문에서 사용된 기준이 조금씩 차이가 있고 타당도와 신뢰도가 검증되지 않아, 검증된 효과판정 도구의 사용이 필요할 것으로 사료된다. 또한, AST, ALT의 경우 12편 모두에서 사용되었는데, NAFLD의 간세포손상의 정도, 간의 염증과 섬유화를 반영하기에는 부족하여 추가적인 혈액검사와 영상의학검사와 결합해서 평가해야 한다. 이외에도 NAFLD의 위험요인을 나타내는 도구인 blood lipids, BMI, HOMA-IR, BP 등이 추가로 사용되었다.
한약과 서양의학약물의 치료효과를 비교한 7편10,11,13,14,19-21의 연구를 메타분석한 결과, efficacy evaluation, liver function test, blood lipids, TNF-α에서 한약치료군이 대조군에 비해 유의한 효과가 있었다(p<0.05). 그러나 BMI, B-ultrasonography, CT는 통계적으로 유의한 변화가 없었다. 한약과 위약의 치료효과를 비교한 3편15,17,18의 연구를 메타분석한 결과, liver function test, blood lipids, waist circumference에서 한약치료군이 대조군에 비해 유의한 효과가 있었다(p<0.05). 그러나 BMI는 통계적으로 유의한 변화가 없었다.
NAFLD 환자에게 중재효과를 측정하는 지표들은 대부분 단일지표가 아니라 생화학적검사, 체지방검사, 신체계측검사 등 다양한 측면에서 평가하였는데, 이는 포괄적으로 측정함으로써 중재효과뿐만 아니라 그 효과가 어떠한 기전으로 나타나는지 보여준다. Liver function test에서 효과가 있다는 것을 통해 한약치료가 간세포 손상기전에서 유의한 효과가 있다고 보여준다. 그리고 비만과 NAFLD가 관련이 높다는 이유로 체지방을 나타내는 지표들이 많이 사용되었는데, blood lipids와 waist circumference는 유의하게 감소한 반면 BMI는 유의한 변화가 없었다. TNF-α는 염증관련 지표로, 인슐린 신호전달과정을 저해하고 세포자멸사를 촉진하는 것으로 알려져 있는데55,56, 일부 연구에서 한약을 통해 유의한 효과를 확인하였고, 이는 항염증효과와 간조직의 섬유화를 억제하여 NAFLD의 진행을 억제시키는 효과가 있을 것으로 사료된다.
체계적 문헌고찰에 포함된 12편의 논문을 대상으로 비뚤림 위험 평가를 실시한 결과, 실행비뚤림이 높은 것으로 나타났다. 달인 한약과 캡슐제제를 비교한 4편10,11,20,21, 매선과 서양의학약물을 비교한 1편12, 침과 서양의학의 약물을 비교한 1편16의 논문은 중재 방법의 특성상 눈가림이 어렵다. 또한 이중맹검을 시행한 2편14,18의 논문을 제외하고는 이를 고려하지 않은 것으로 보여 불확실한 것으로 평가하였다. 이는 main symptoms score와 같이 참여자가 주관적으로 평가하는 도구에 영향을 미칠 것으로 판단된다. 그리고 ‘배정순서은폐’항목 및 ‘결과평가자에 대한 눈가림’항목에서는 대부분의 논문에서 특별한 언급이 없어 불확실하다고 평가하였으며 향후 RCT 설계 시 이러한 부분까지 고려해 질 높은 연구를 수행해야 할 것으로 생각된다.
본 연구에서는 다음과 같은 한계점이 있다. 첫째, 각각의 연구에서 해당 평가도구의 사용이 적절한지에 대한 평가가 이루어지지 않았다는 점이다. 추후 평가도구의 신뢰도와 타당도에 대한 연구가 이루어지면 더욱 유의미한 결론이 도출될 수 있을 것으로 사료된다. 둘째, 메타분석을 시행함에 있어서, 모든 한약을 같은 치료의 범위로 설정해도 되는가에 대한 문제이다. 본 연구에서는 한약치료를 통합하여 메타분석을 시행하였는데, 한약의 특성상 약재의 가감이 다양하게 이루어져 각각의 연구에서 사용된 한약의 구성약물이 모두 달랐다. 추후 개별약물 또는 복합약물로 구성된 한약에 대하여 광범위한 연구가 이루어진다면, 구체적인 치료기전을 밝힐 수 있을 것이라 사료된다. 셋째, 선정기준과 배제기준을 엄격히 적용하여 선별하는 과정에서 적합하지 못한 연구들이 배제되면서 최종적으로 분석에 포함된 연구의 수가 적었다. 추후 많은 수의 연구를 대상으로 한 체계적 문헌고찰을 통해 더욱 높은 수준의 근거가 마련되었으면 한다.

V. 결 론

NAFLD 환자를 대상으로 한방치료를 시행한 무작위배정 비교임상시험을 대상으로 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 시행한 결과, 한약, 침, 매선 등을 포함한 한방치료는 NAFLD 치료에 효과와 안전성을 나타냈다. 특히, liver function test, blood lipids 수치를 호전시키는데 효과적이었으나, BMI, B-ultrasonography, CT의 변화에 있어서는 통계적으로 유의한 변화가 없었다. 다만 포함된 연구들에서 실행비뚤림이 높았으며, 연구들간 이질성이 높게 나타나 해석에 주의를 요한다. 본 연구의 한계를 고려할 때, 앞으로 대규모로 잘 설계된 연구가 활발히 이루어져야 할 것으로 사료된다.

감사의 글

이 논문은 2019년도 정부(과학기술정보통신부)의 재원으로 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 연구임(No. 2019R1A5A2025272).

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