합병증을 동반하지 않은 2형 당뇨병 환자에 대한 백호가인삼탕과 혈당강하제 병행치료의 혈당 강하 효과 및 안전성 연구 : 체계적 문헌 고찰과 메타분석
A Study on the Hypoglycemic Effect and Safety of Combined-Therapy of Baekhogainsam-tang and Hypoglycemic Agent for Type 2 Diabetes Mellitus Patients without Complications: A Systematic Review and Meta-Analysis
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Abstract
Objectives
The purpose of this study is to assess the efficacy and safety of Baekhogainsam-tang for type 2 diabetes without complications by systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs).
Methods
For a systematic review and meta-analysis, we set a key question in accordance with PICOT-SD. We searched the following up to March 31. 2021: PubMed, EMBASE, The Cochrane Library, CNKI, CiNii, KISS, KMBASE, OASIS, and ScienceON. A meta-analysis was conducted by synthesizing the results, including fasting plasma glucose level, postprandial 2-hour plasma glucose level, and Glycated Hemoglobin (HbA1c).
Results
A total of five trials are included in this systemic review. The treatment group (Baekhogainsam-tang plus conventional treatment) showed more statistically significant effect than did the control group (conventional treatment only) in fasting plasma glucose level, postprandial 2-hour plasma glucose level, and glycated hemoglobin (HbA1c).
Conclusions
Baekhogainsam-tang showed statistically significant effects in hypoglycemic effect and in improving insulin resistance. However, the number of studies included in the meta-analysis was insufficient, and the BIT used in the included studies was not standardized. This topic requires further attention and more clinical research.
I. 서 론
당뇨병은 탄수화물, 지방 및 단백의 대사에 이상을 보이는 만성질환으로 인슐린 분비 장애에 의한 포도당 이용의 저하로 고혈당증이 초래되는 질환을 말한다1. 2018년 기준 30세 이상 당뇨병 유병률은 13.8%로 성인 7명 중 1명이 당뇨병환자2로 매우흔한 질환이다. 2010년과 비교하면 3.7%가 증가한 수치이다2. 발병률이 빠르게 증가하고 있다. 2형 당뇨병은 원발성 당뇨병의 80-90%를 차지해1 대부분의 당뇨병이 여기에 해당한다. 하지만 2016~2018년에 유병자 기준 당뇨병 조절률은 31.1%로 당뇨병 유병자 3명 중 1명만이 혈당이 조절(당화혈색소가 6.5% 미만)되는 것으로 조사되어3 더욱 효과적인 혈당조절 방법이 요구된다.
당뇨병은 피로감, 口渴, 多飮, 多尿, 체중감소 증상이 나타난다4. 이는 한의학에서 消渴의 범주에 해당한다. 동의보감에서는 상중하로 나뉘어 上消는 舌上赤裂 大渴引飮하여 肺에 속한다고 하였고, 中消는 善食而瘦 自汗 大便硬 小便數하며 胃에 속한다고 하였다. 또한 下消는 煩燥引飮 耳輪焦乾 小便如膏 腿膝枯細하며 腎에 속한다고 설명하고 있다5.
백호가인삼탕은 금궤요략6에 수록된 처방으로 ‘渴欲飮水, 口乾舌燥者 白虎加人蔘湯主之’라고 기재되었고, 동의보감에서도 上消의 치료법으로 제시되어 있다4. 이처럼, 백호가인삼탕은 당뇨병의 대표적인 증상인 갈증에 다용하였던 처방으로, 2형 당뇨병에도 활용할 수 있을 것으로 보여진다.
실제 백호가인삼탕에 대한 연구를 보면, Xiang7의 연구에서는 쥐의 공복 혈당 및 인슐린 수준의 유의한 감소와 혈청 GLP-1 농도증가가 확인되었고, Peng8의 연구에서는 氣陰兩虛, 燥熱偏盛한 2형 당뇨병 초기 환자의 혈당을 낮추고 지질 대사, 인슐린 저항성을 개선하고 인슐린 감수성을 높이는 것으로 나타났다. 이러한 결과를 근거로 혈당강하 효과가 있을 것으로 추정되는 백호가인삼탕에 대한 연구 동향이나 근거 수준을 확인하기 위해 연구를 진행하였다. 이에 본 연구에서는 합병증을 동반하지 않는 2형 당뇨병 환자의 혈당개선에 대한 백호가인삼탕의 유효성과 안전성을 검증하기 위해 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 수행하고자 한다.
II. 대상과 방법
1. 연구대상 선정 및 배제 기준
NECA의 지침9에 따라 체계적 문헌고찰을 진행하기 위해 Participants, Intervention, Comparison, Outcome, Study Design의 PICO-SD 형식에 따라 작성되었다.
1) 연구대상(Participants)
당뇨의 임상증상이 나타나거나 검사상 2형 당뇨병을 진단 받은 환자를 대상으로 선정하였다. 중증 합병증이 있는 자는 제외하였고 인간을 대상으로 하지 않은 연구도 제외하였다. 연령, 성별에 제한을 두지는 않았다.
2) 중재방식(Interventions)
중재군에서 백호가인삼탕을 투여한 연구를 포함하였다. 중재로 사용된 백호가인삼탕에서 변증에 따른 약재 가미는 허용하였다. 중재군에서 백호가인삼탕에 경구혈당강하제, 인슐린 주사 요법, 기본 생활 요법 등 통상적인 요법을 병행한 연구도 포함하였다. 백호가인삼탕의 제형(탕제, 환제, 산제 등)은 제한을 두지 않았다.
3) 비교중재(Comparisons)
백호가인삼탕과 다른 치료를 비교한 연구를 모두 포함하였다. 또한 중재군이 약물 요법, 생활요법(식이 요법, 운동요법, 생활습관 개선 포함)의 결과가 백호가인삼탕의 효과임을 알 수 있도록 대조군의 비교 중재 치료방법이 중재군의 백호가인삼탕 외 병행 치료방법과 동일하다면 대상연구로 포함하였다.
4) 중재결과(Outcomes)
2형 당뇨병 환자에서 치료 효과와 안전성을 평가한 결과를 모두 포함하였다. 치료 효과 결과로 공복혈당농도(fasting plasma glucose level, FPG), 식후 2시간 혈장포도당 농도(2 hour postprandial glucose level, 2hPG), 당화혈색소(glycated hemoglobin, HbA1c), 유효율(efficacy rate)을 포함하였다. 또한, 안전성의 결과로 이상반응을 포함하였다.
5) 연구설계(Study Designs)
무작위 배정 대조군 임상염구(Randomized Controlled Trial, RCT)를 대상으로 체계적 문헌고찰을 실시하였으며 종설, 증례보고, 비무작위배정 비교임상시험(non-randomized controlled clinical trails, nRCTs), 메타분석, 동물 실험 등은 제외하였다.
2. 문헌검색
문헌 검색은 국외 데이터베이스 PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), CiNII, CNKI(Chinese National Knowledge Infrastructure Database)와 국내 데이터베이스인 한국학술정보(Korean studies Information Service System, KISS), 전통의학 정보 포털(Oriented Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS), KMBASE, ScienceON을 기반으로 수행하였다.
검색어는 Pubmed, Cochrane library, EMBASE의 경우 2형 당뇨병 및 인슐린 비의존성 당뇨병을 의미하는 ‘Diabetes Mellitus, Diabetes, T2DM, NIDDM, non-insulin dependent diabetes mellitus’과 백호가인삼탕을 뜻하는 ‘Baekhogainsamtang, Backhogainsamtang, Baekhokainsamtang, Paikhogainsamtang, Baihujiarenshentang, Byakkokaninjinto’를 조합하여{(Diabetes Mellitus OR Diabetes OR T2DM OR NIDDM OR non-insulin dependent diabetes mellitus) AND (Baekhogainsamtang OR Backhogainsamtang OR Baekhokainsamtang OR Paikhogainsamtang OR Baihujiarenshentang OR Byakkokaninjinto)의 검색식으로 검색을 진행하였으며, CNKI에서는 2형 당뇨병 및 인슐린 비의존성 당뇨병을 의미하는 ‘糖尿病’, ‘2型糖尿病’, ‘II型糖尿病’과 백호가인삼탕을 뜻하는 ‘白虎加人参汤’, RCT를 뜻하는 ‘随机’, ‘对照’를 조합하여 {SU= (‘糖尿病’+‘2型糖尿病’+‘II型糖尿病’) AND (SU=‘白虎加人参汤’)} AND SU=(‘随机’+‘对照’)의 검색어로 검색하였다. CiNii에서는 (Diabetes Mellitus OR Diabetes OR 2型糖尿病) AND (Byakkokaninjinto)의 검색식으로 검색을 진행하였다. 국내 데이터베이스에서는 ‘2형 당뇨병’과 ‘백호가인삼탕’을 조합한 후 제목 및 초록을 참고하여 배제하는 방식을 사용하였다(Table 1).
Search Strategy for the PubMed
3. 자료 수집 및 분석
1) 자료선별
상기 기술한 기준에 따라 수집된 모든 문헌들은 문헌 관리 소프트웨어 Endnote 20.0.1 software (Clarivate Analytics, Boston, MA)로 가져왔다. 중복 문헌을 제거한 이후, 자료의 검색 및 선별은 독립된 두 명의 연구자(JIS, JSB)가 연구 대상 선정 및 배제기준에 따라 수행하였다. 검색 후 제목 및 초록을 통해 1차적으로 논문을 선정하였으면 원문을 제공하지 않는 경우는 제외하였다. 1차 선정 후 선정된 논문들은 원문을 검토한 후 동일한 선정 및 배제기준으로 연구자 간 의견을 조율하며 2차 선정과정을 시행하였다. 연구자 간 의견이 일치하지 않는 경우에는 제3의 연구자(JSY)의 개입을 통해 해결하였다.
2) 자료추출
최종적으로 선정된 자료들의 전문을 얻은 후 이를 바탕으로 연구정보(제1저자, 출판년도, 출판지역), 연구대상(총 대상자 수, 남녀 비율 등), 중재(중재법 및 과정, 대상자 수 등), 비교중재(비교중재법 및 과정, 대상자 수 등), 결과(평가지표, 결과 값 등), 부작용 여부 등의 정보를 추출하였다. 추출한 정보는 요약하여 Microsoft의 2020 version Excel 프로그램을 이용하여 정리하였다.
3) 비뚤림 위험 평가
비뚤림은 체계적 오류로 결과나 추정에 있어서 참 값에 벗어남을 의미하며 중재 효과를 과소, 과다 추정하게 하는 요소가 될 수 있다9. 본 연구에 포함된 논문들은 모두 무작위 배정 대조군 임상연구로 NECA의 지침9에 따라 Cochrane의 Risk of bias(RoB) 도구를 사용하여 비뚤림 위험 평가를 진행하였다. RoB 도구는 무작위 배정순서 생성, 배정순서 은폐, 연구 참여자⋅연구자에 대한 눈가림, 결과 평가에 대한 눈가림, 불충분한 결과자료, 선택적 보고, 다른 잠재적 비뚤림 위험의 7가지 영역으로 비뚤림을 평가한다. 해석으로 인한 의견 차이를 줄이기 위해서 국문으로 번역된 도구를 사용하였다. 논문의 내용에 따라 각 항목의 비뚤림 가능성을 ‘비뚤림 위험 높음(High risk of bias)’, ‘비뚤림 위험 낮음(Low risk of bias)’으로 평가하였으며 비뚤림 가능성을 파악하기 어려운 경우는 ‘비뚤림 위험 불확실(Unclear risk of bias)’로 평가하였다.
두 명의 독립된 연구자(JIS, JSB)가 평가를 시행하였으며 의견이 일치하지 않을 경우 상호 충분한 논의를 거쳐서 결론을 도출하거나 제3자(JSY)의 개입을 통해서 결정하였다.
4) 메타분석
백호가인삼탕의 임상효과에 대한 의미 있는 결론을 도출해내기 위해 메타분석을 수행하였다. 분석 프로그램은 코크란 연합(Cochrane collaboration)의RevMan(Review Manager) 5.4 version을 사용하였다.
본 연구에 포함된 5편의 논문 중 연구 디자인이 동질성이 있고 중재군, 대조군과 평가도구 자료를 다음과 같은 원칙으로 합성할 수 있는 경우 메타분석을 수행하였다.
치료중재법에 있어 백호가인삼탕과 Metformin을 병행하는 경우는 백호가인삼탕과 Metformin 병행치료군으로, 백호가인삼탕과 Thiazolidinedione을 복용하는 경우는 백호가인삼탕과 Thiazolidinedione 병행치료군으로, 백호가인삼탕과 Repaglinide을 병행하는 경우는 백호가인삼탕과 Repaglinide 병행치료군으로, 백호가인삼탕과 인슐린주사를 병행하는 경우는 백호가인삼탕과 인슐린주사병행치료군으로 그룹화 하였다.
평가도구에 있어서 유효율을 나타내는 Efficacy rate는 2형 당뇨병 환자의 혈당 강하 정도를 환자의 주관적 증상 개선 또는 혈당 지표의 감소 정도를 기준을 세워 호전의 정도를 측정하는 도구로 显效, 有效, 无效 항목으로 나누어 총 유효율을 측정하는 방식이다. 유효율의 경우, 연구마다 제시한 기준 및 계산 방식에 차이가 있었다. 따라서, Efficacy rate는 메타분석의 대상 연구에서 제외하였다.
공복혈당농도(fasting plasma glucose level, FPG), 식후 2시간 혈장포도당 농도(2 hour postprandial glucose level, 2hPG), 당화혈색소(HbA1c)는 연속형 자료(Continuous data)로 간주하여 분석하였다.
연속형 자료의 경우 최종값의 평균(Mean)과 표준편차(Standard deviation, SD)를, 이분형 자료의 경우 상대위험도(Risk ratio 또는Relative risk, RR)를 이용하여 95% 신뢰구간(Confidence interval, CI)으로 메타분석을 진행하였다.
메타분석에서 이질성이란 통합되는 각각의 연구 결과에서의 변동이 표본 추출 오차 이상으로 나타나 우연으로 설명될 수 없음을 뜻한다. 본 연구에서 이질성 검정은 Higgin의 I2 statistic를 통하여 진행하였다. Higgin의 I2 statistic는 비일관성을 정량화시킨 통계량으로 I2값이 0~40% 사이는 이질성이 중요치 않을 수 있으며, 30~60% 사이는 중간 수준의 이질성이 있을 수 있으며, 50~90%는 실질적으로 이질성이 있을 수 있음, 75~100%는 상당한 정도의 이질성이 있음을 의미한다. 본 연구에서는 각 연구가 동질하다고 판단되는 경우에는 고정효과모델(Fixed-effect model)을 사용하였고 이질성이 나타나는 경우에는 변량효과모델(Random-effect model)을 사용하였다.
III. 결 과
1. 자료 선별
2020년 3월까지 9개의 온라인 데이터베이스에서 전술한 검색어로 문헌 검색을 진행한 결과, PubMed 0편, Cochrane library 0편, EMBASE 0편, CNKI 16편, CiNii 2편으로 국외 데이터베이스에서 총 18편의 논문이 검색되었다. 한편, KMBASE 0편, OASIS 0편, KISS 0편, ScienceON 0편으로 국내 데이터베이스 검색에서는 한 편의 논문도 검색되지 않았다.
검색된 18편의 논문 중 중복 게재된 0편의 논문을 제외한 총 18편의 논문을 대상으로 기존에 설정한 연구대상 선정 및 배제 기준에 따라 두 명의 독립된 연구자(JIS, JSB)가 제목 및 초록을 검토하여 1차 선별과정을 진행하였다. 임상시험이 아닌 6편, 연구대상이 2형 당뇨병과 관련되지 않는 2편, 중재 방법이 백호가인삼탕 복용과 관련되지 않은 3편을 제외하여 총 7편의 논문을 1차적으로 선별하였다.
1차 선별과정을 거친 7편의 논문은 전문을 검토하였다. 연구 대상이 합병증이 있는 2형 당뇨병 환자를 다룬 논문 2편을 제외하여 5편의 논문을 최종적으로 선정하여 체계적 문헌고찰을 시행하였다(Fig. 1).
PRISMA flow of selection process.
2. 자료 분석
1) 문헌 정보
발표 시기는 본 연구에 포함된 5편의 논문은2019년에 2편, 2020년에는 3편이 발간되었다. 출판된 지역으로는 한국에서 0편, 중국에서 5편10-14, 일본에서 0편으로 모든 연구가 중국에서 출판되었다. 메타분석에 포함된 연구가 10개 미만으로 출판편향은 평가되지 못하였다.
2) 중재 치료방법 분석
중재 치료방법에 대한 분석 결과, 선정된 총 5건의 논문 중 백호가인삼탕 단독 치료를 시행한 연구는 없었고, 5편 모두 백호가인삼탕과 병행치료를 시행한 연구였다. 백호가인삼탕과 경구혈당강하제 치료를 병행한 연구가 4편10-13으로 가장 많고, 인슐린 주사 치료와 병행하여 시행한 논문 1편14이었다(Table 2).
Summary of 5 Included Studies
중재 치료방법으로 사용한 백호가인삼탕에 대한 분석 결과, 4편10-13에서 백호가인삼탕이 전탕액으로투약되었고, 1편14에서는 과립제로 투약되었다. 총 5편에서 백호가인삼탕의 약재 구성을 언급하고 있다(Table 3).
Composition of Baekhogainsam-tang used in 5 Included Studies
총 1편14의 논문에서 환자의 상태에 따른 가감이 이루어졌고, 나머지 410-13편의 논문에서는 가감에 대한 언급이 없었다. 1편14의 논문에서 백호가인삼탕을 기본방으로 하여, 갈증이 심하면 天花分, 牡蠣를 가해주고 열이 심하면 黃連, 黃芩을 가하고 人蔘 대신 太子蔘으로 바꿨다. 또 땀이 많이 나고 기운이 없으면 浮小麥, 烏梅, 白芍藥을 가하고 변비에는 玄蔘, 麥門冬이 추가했다.
3) 평가 지표 분석
백호가인삼탕의 효과를 평가하기 위해 FPG, 2hPG, HbA1c, 유효율을 평가 도구로 사용하였다. 5편10-14에서 공복혈당농도(fasting plasma glucose level), 4편10-14에서 식후 2시간 혈장포도당농도(2 hour postprandial glucose level), 2편10,12에서 당화혈색소(HbA1c), 5편10-14에서 유효율(efficacy rate)이 평가 도구로 사용되었다.
4) 치료 유효성 분석
(1) 백호가인삼탕+경구혈당강하제 약물 요법vs 경구혈당강하제 약물 요법
백호가인삼탕 복용과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군을 비교한 연구는 4편10-13이었다.
Feng(2020)10의 임상연구에서는 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 24주 동안 백호가인삼탕과 Metformin을 투약한 중재군과 Metformin 단독 투약한 대조군을 관찰한 결과 FPG, 2hPG, HbA1c, 유효율에서 중재군의 치료 전후 비교 및 대조군과의 비교에서 모두 통계학적으로 유의한 효과(p<0.05)를 보였다.
Liao(2020)11의 임상연구에서는 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 8주 동안 백호가인삼탕과 경구혈당강하제(Thiazolidinedione)를 투약한 중재군과 경구혈당강하제를 단독 투약한 대조군을 관찰한 결과, FPG, 2hPG, 유효율에서 중재군의 치료 전후 비교 및 대조군과의 비교에서 모두 통계학적으로 유의한 효과(p<0.05)를 보였다.
Mo(2020)12의 임상연구에서는 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 4주 동안 백호가인삼탕과Repaglinide를 투약한 중재군과 Repaglinide를 단독 투약한 대조군을 관찰한 결과, FPG, 유효율에서 중재군의 치료 전후 비교 및 대조군과의 비교에서 모두 통계학적으로 유의한 효과(p<0.05)를 보였다.
Rong(2019)13의 임상연구에서는 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 2달 동안 백호가인삼탕과 Metformin를 투약한 중재군과 Metformin 단독 투약한 대조군을 관찰한 결과, FPG, HbA1c, 유효율에서 중재군의 치료 전후 비교 및 대조군과의 비교에서 모두 통계학적으로 유의한 효과(p<0.05)를 보였다.
(2) 백호가인삼탕+ 인슐린 주사 요법vs 인슐린 주사 요법
백호가인삼탕 복용과 인슐린 주사 요법을 병행한 중재군과 인슐린 주사 요법만을 시행한 대조군을 비교한 연구는 1편이었다.
Cheng(2019)14의 임상연구에서는 2형 당뇨병을 진단받은 환자를 대상으로 56일 동안 백호가인삼탕 복용과 Insulin Lispro 주사 병행치료를 받은 중재군과 Insulin Lispro 주사 치료만 받은 대조군을 관찰한 결과, FPG, 2hPG, 유효율에서 중재군의 치료 전후 비교 및 대조군과의 비교에서 모두 통계학적으로 유의한 효과(p<0.05)를 보였다.
(3) 이상반응 및 탈락 보고 분석
5편의 임상연구에서 이상반응에 대한 보고는 없었고, 1편14의 연구 시행 중 다른 탕약을 복용한 대조군 1례와 실험 순응도가 낮은 실험군 2례의 탈락자가 있었지만 부작용에 의한 탈락은 아니었다.
3. 비뚤림 위험 평가
5편의 연구 모두 무작위 배정 비교임상시험(RCT)으로 Cochrane의 Risk of bias(RoB) 도구를 사용하여 비뚤림 위험 평가를 진행하다(Fig. 2).
Graph and summary of risk of bias.
1) 무작위 배정순서 생성
Feng(2020)10, M0(2020)12의 임상연구에서는, 선정 대상을 무작위로 배정이 이루어져 비뚤림 위험 낮음으로 평가하였다.
나머지 3편11,13,14의 연구에서는 무작위 배정순서 생성에 대한 내용이 기재되지 않아 비뚤림 위험 불확실로 평가하였다.
2) 배정순서 은폐
모든 연구에서는 배정순서 은폐에 대하여 언급되지 않아 비뚤림 위험 불확실로 평가하였다.
3) 연구 참여자, 연구자에 대한 눈가림
모든 연구에서 백호가인삼탕 투약 치료 시행 시 눈가림을 채택하지 않았기 때문에 비뚤림 위험 높음으로 평가하였다.
4) 결과 평가에 대한 눈가림
모든 연구에서 결과 평가에 눈가림에 대한 내용이 언급되지 않아 비뚤림 위험 높음으로 평가하였다.
5) 불충분한 결과 자료
Rong(2019)13의 임상 연구에서는 탈락자의 여부에 대한 언급이 나타나 있지 않아 비뚤림 위험 불확실로 평가하였다. 나머지 4편10,11,12,14의 연구에서 결측치가 발생하지 않았다고 보고하여 비뚤림 위험 낮음으로 평가하였다.
6) 선택적 보고
모든 연구에서 프로토콜은 없으나 예상되는 모든 결과를 보고한 것으로 판단하여 비뚤림 위험 낮음으로 평가하였다.
7) 그 외 비뚤림
모든 연구에서 추가적인 비뚤림의 여지가 있으나 비뚤림 위험을 평가할 만한 충분한 근거가 없다고 판단하여 비뚤림 위험 불확실로 평가하였다.
4. 메타 분석
1) 백호가인삼탕+경구혈당강하제 약물 요법 vs 경구혈당강하제 약물 요법
(1) 공복혈당농도(FPG)
백호가인삼탕과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군을 비교한 4편10-13의 연구에서 평가지표로 FPG를 사용하였으며 연속형 자료로 간주하여 분석하였다. 연구 간 이질성 검정을 시행한 결과 I2값이 64%(P=0.04)로 이질성이 있을 것으로 사료된다. 하지만, 메타 분석에 포함된 임상연구의 개수는 4개로 5개를 초과하지 않기 때문에, 고정 변량 모형을 이용하였다. 이질성의 원인으로, 임상연구에 사용한 경구혈당강하제의 종류의 차이를 들 수 있기 때문에, 경구혈당강하제의 종류마다 Subgroup을 구성하여 Subgroup analysis를 시행하였다.
메타분석 결과, 백호가인삼탕과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군은 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군에 비해 공복혈당농도(FPG)에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었다(MD: -1.02, 95% CI -1.17~-0.86, p<0.00001). 백호가인삼탕과 Metformin 복용을 병행한 중재군은 Metformin 복용만을 시행한 대조군에 비해 공복혈당농도(FPG)에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었다(MD: -0.86, 95% CI -1.14~-0.58,p<0.00001). 백호가인삼탕과 thiazolidinedione 복용을 병행한 중재군은 thiazolidinedione 복용만을 시행한 대조군에 비해 공복혈당농도(FPG)에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었다(MD: -1.06, 95% CI -1.25 ~-0.87, p<0.00001). 백호가인삼탕과 repaglinide 복용을 병행한 중재군은 repaglinide 복용만을 시행한 대조군에 비해 공복혈당농도(FPG)에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었다(MD: -3.14, 95% CI -4.76~-1.52, p=0.0002)(Fig 3).
Result of meta-analysis for FPG (BIT+Po-med vs Po-med).
BIT : Baekhogainsam-tang, FPG : fasting plasma glucose
(2) 식후 2시간 혈장포도당농도(2hPG)
백호가인삼탕과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군을 비교한 3편의 연구10,11,13에서 평가지표로 2hPG를 사용하였으며 연속형 자료로 간주하여 분석하였다. 연구 간 이질성 검정을 시행한 결과 I2값이 23%(P=0.27)로 이질성이 없을 것으로 사료되어 고정효과모델을 이용하였다.
메타분석 결과, 백호가인삼탕과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군에 비해 식후 2시간 혈장포도당농도(2hPG)에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었다(MD: -0.73, 95% CI -1.10~-0.36, p<0.0001). 백호가인삼탕과 Metformin 복용을 병행한 중재군은 Metformin 복용만을 시행한 대조군에 비해 식후 2시간 혈장포도당농도(2hPG)에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었다(MD: -0.81, 95% CI -1.64~0.02, p=0.06). 백호가인삼탕과 thiazolidinedione 복용을 병행한 중재군은 thiazolidinedione 복용만을 시행한 대조군에 비해 식후 2시간 혈장포도당농도(2hPG)에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었다(MD: -0.71, 95% CI -1.12~-0.3, p=0.0007) (Fig. 4).
Result of meta-analysis for PP2hPG (BIT +Po-med vs Po-med).
BIT : Baekhogainsam-tang, PP2hPG : 2 hour postprandial glucose
(3) 당화혈색소(HbA1c)
백호가인삼탕과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군을 비교한 2편10,11의 연구에서 평가지표로 HbA1c를 사용하였으며 연속형 자료로 간주하여 분석하였다. 연구 간 이질성 검정을 시행한 결과I2값이 20%(P=0.26)로 이질성이 없을 것으로 사료되어 고정효과모델을 이용하였다.
백호가인삼탕과 Metformin 복용을 병행한 중재군은 Metformin 복용만을 시행한 대조군에 비해 당화혈색소(HbA1c)에서 통계적으로 유의한 효과를 나타내었다(MD: -0.54, 95% CI -0.86~-0.22, p=0.0009)(Fig 5).
Result of Meta-Analysis for HbA1c (BIT +Po-med vs Po-med).
BIT : Baekhogainsam-tang, HbA1c : Glycated hemoglobin A1c
IV. 고 찰
본 연구에서는 백호가인삼탕과 혈당강하제 병행치료의 혈당 강하 효과를 입증하기 위해 2형 당뇨병 환자에 대한 백호가인삼탕의 효과와 안전성에 대해 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 수행하였다.
검색된 18편의 논문을 대상으로, 연구자가 설정한 선정기준을 바탕으로 총 두 차례의 선별 과정을 거쳐서 최종적으로 무작위 배정 비교임상시험연구(RCT) 5편을 선정하였다.
연구에 선정된 5편의 논문은 모두 중국에서 시행된 임상 연구들로, 연구대상자에 대한 분석 결과, 총 연구참여자 수는 307명으로 중재군이 153명, 대조군이 154명이었다. 연구대상자의 연령대 분석 결과, 평균 연령이 40대인 연구는 2편, 50대인 연구는3편으로 대부분 40세 이상의 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구였다. 연구대상의 치료 기간은 최소 4주 이상에서 6개월까지 있었다.
선정된 5편의 논문은 모두 백호가인삼탕과 혈당강하제 병행치료로서 시행한 연구였다.
백호가인삼탕 복용과 경구혈당강하제 약물 요법을 병행한 중재군과 경구혈당강하제 약물 요법만을 시행한 대조군을 비교한 4편에서는 Metformin과 병행한 논문이 2편10.13, Tiazolidinedione11와 병행한 논문이 1편, Repaglinide12와 병행한 논문이 1편이었다. 모든 논문에서 각 연구에 사용된 평가지표에 있어서 중재군의 효과 및 대조군과의 비교 모두에서 통계적으로 유의한 효과가 있었다. 메타분석 결과, 경구혈당강하제만 단독으로 복용하는 대조군에 비해 공복혈당농도(FPG)(p<0.00001), 식후2시간 혈당포도당농도(2hPG)(p<0.0001), 당화혈색소(HbA1c)(p=0.0009)에서 모두 통계적으로 유의한 결과가 나타났다. 이로 말미암아 백호가인삼탕 복용이 경구혈당강하제의 혈당 조절 효과를 증대시킬 수 있음을 알 수 있었다.
백호가인삼탕 복용과 인슐린 주사 요법을 병행한 중재군과 인슐린 주사 요법만을 시행한 대조군을 비교한 1편에서는 각 연구에 사용된 평가지표에 있어서 중재군의 효과 및 대조군과의 비교 모두에서 통계적으로 유의한 효과가 있었다. 인슐린 주사 치료를 받는 환자를 대상으로 백호가인삼탕을 병행하였을 때, 혈당 강하 효과가 증대함을 알 수 있다.
이상반응은 5편의 논문에 모두 없었다.
본 연구는 다음의 한계점을 가진다.
첫째, 5편의 논문에서는 연구대상자를 선정 시 변증을 해서 참여자를 모집했다. 하지만 변증의 방법에 대한 구체적인 기준이 없었고 변증이 각각 다른 환자에게 백호가인삼탕이 투여되었기 때문에 연구자의 주관이 개입되면 다른 결과가 도출될 수도 있다. 일관된 혈당 강하 효과를 입증하기 위해 동일한 변증 디자인에 대한 연구가 필요하다.
둘째, 비뚤림 위험평가에서 높은 편이기에 신뢰도가 불명확하였다. 무작위 배정의 방법을 언급한 연구가 2편에 그친 점, 배정 순서 은폐를 언급한 연구가 전혀 없는 점, 참여자 및 연구자의 눈가림이 이루어지지 않은 점, 그리고 결과 평가에 대한 눈가림이 이루어지지 않은 점을 고려하였을 때, 비뚤림 위험이 높은 것으로 보여지며, 이에 따라 해석에 주의하여야 한다.
셋째, 선정된 논문에서 연구의 대상자를 모두 합하였을 때, 307명으로 충분하지 않고 모두 중국에서만 연구된 자료들이다. 대상자 수가 적으면 연구 결과에 정밀성이 떨어질 수 있고, 한 지역에서 출판된 논문만 있어 편향될 수 있다. 따라서 추가적인 연구 진행 시, 백호가인삼탕의 혈당 강하에 대한 효과에 대한 결과가 수정될 가능성이 있다.
넷째, 백호가인삼탕의 약재의 구성이 5편의 논문에서 모두 달랐다. 제형도 통일되지 않았고 가감의 유무도 논문마다 상이했다. 향후 백호가인삼탕에 대한 보다 정밀한 근거를 창출하기 위해, 표준화된 제형 및 처방을 활용한 연구가 필요할 것으로 사료된다.
다섯째, 모든 연구가 위약을 투여하지 않고 양성 대조군만을 사용하여 이중맹검이 이루어지지 않아 혈당 강하 효과 판정에 제한적일 수 있다.
여섯째, 일반적인 당뇨병 치료평가 지표인 당화혈색도 역시 2건의 연구에서만 이루어져 결과해석에 제한적일 수 있다.
이러한 한계점에도 불구하고 백호가인삼탕과 혈당강하제의 병행치료가 합병증을 동반하지 않는 2형 당뇨병 환자에 대한 혈당 강하 효과 및 안전성에 관한 연구 결과를 종합해보면, 백호가인삼탕이 경구혈당강하제나 인슐린치료와 병행했을때 혈당 강하 효과에 도움이 된다는 근거를 제시하였다는 점에서 의의가 있다. 따라서, 본 연구 결과는 한계를 고려하더라도 2형 당뇨병 환자에 대해 임상적으로 유효한 효과가 있을 것으로 판단된다. 향후 상기 한계점을 보완한 대규모 임상연구 진행이 필요할 것으로 사료된다.
감사의 글
“본 연구는 보건복지부의 재원으로 한국보건산업진흥원의 보건의료기술 연구개발사업 지원에 의하여 이루어진 것임(HF20C0180).”