A Case Report of the Hemostatic Effect of Samchilgeun Powder (Panax Motoginseng) on Hematuria in a Patient Requiring Double Antiplatelet Therapy Due to Recurrent Cerebral Infarction

서현 김; 지현 강; 준석 김; 우석 장

doi:10.22246/jikm.2022.43.5.909

Abstract

Objective:

The purpose of this study was to investigate the effect of Samchilgeun powder (panax notoginseng) on the treatment of hematuria in a patient requiring double antiplatelet therapy due to recurrent cerebral infarction.

Methods:

The patient was treated with Samchilgeun powder (panax notoginseng) combined with Western medicine (an antiplatelet). Urinalysis was performed to observe hematuria and proteinuria levels, and blood tests were used to evaluate anemia levels.

Results:

After treatment, hematuria levels decreased without exacerbation of anemia and proteinuria and even recurrence of cerebral infarction.

Conclusions:

This study suggests that Samchilgeun powder (panax notoginseng) can effectively treat patients with hematuria requiring double antiplatelet therapy due to recurrent cerebral infarction, but further studies should be conducted.

Keywords: Samchilgeun powder (panax notoginseng), hematuria, recurrent cerebral infarction, double antiplatelet therapy

I. 서 론

항혈소판제의 복용은 뇌경색의 재발, 심근경색, 혈관질환으로 인한 사망률을 22% 정도 감소시킬 수 있다¹. 이를 통해 뇌경색 2차 예방을 위한 항혈소판제 사용의 중요성은 강조된다. 그러나 2차 예방을 위해 사용되는 항혈소판제는 장기간 사용해야 하므로 효과와 부작용에 대한 충분한 고려가 필요하며 그 중 가장 중요한 고려 사항은 출혈이다².

뇌경색 환자의 합병증으로 나타날 수 있는 출혈 중 혈뇨(hematuira)는 원인과 진단을 위한 검사 결과에 따라 치료법이 달라진다. 한 연구에서 1,930명의 환자를 대상으로 여러 진단기법을 사용하여 혈뇨의 원인을 분석하였는데 원인을 알 수 없었던 경우가 60.5%이었으며, 요로감염 13%, 방광암 11.9%, 그리고 신장 질환이 9.8%이었다고 보고하였다³. 이처럼 대부분의 혈뇨는 원인 감별이 어려워 치료에 어려움이 생기므로 혈뇨가 지속적으로 발한다면 삶의 질 또한 하락할 것으로 생각된다.

혈뇨는 지속적인 경우 사구체 질환이 원인일 가능성이 있어 방광경 또는 신 조직검사를 시행하여 발생부위 확인 및 원인 규명 후 그에 맞는 치료를 행하는 것이 보편적인 치료법이다⁴^,5. 그러나 뇌경색 2차 예방 목적으로 항혈소판제를 복용하는 환자의 경우 내시경검사 및 시술 전 항혈소판제 중단 또는 조절 시 주의를 기울여야 한다⁶. 따라서 항혈소판제를 복용 중인 뇌경색 환자의 경우 혈뇨 발생 시에도 즉각적인 침습적 진단검사를 활용하기 어려운 경우가 있어 원인 감별 및 치료에 한계가 있다.

출혈에 사용하며 약물상호작용에 안정성이 보고된 한약재로는 艾葉, 槐花, 三七根, 紫草, 大薊草가 있다⁷. 그 중 본 증례는 三七根(삼칠근)을 사용하여 지혈에 유의미한 효과를 확인하였다. 삼칠근(Panax notoginseng)은 化瘀止血藥으로 止血하되 化瘀 않게 하여 체내 각종 출혈증에 내복이나 외용하여 효과가 있다고 문헌에 기록되어 왔다⁸. 최근 연구를 통해 삼칠근 추출물의 지혈뿐 아니라 항혈소판, 항응고 효과에 대해 밝혀져 문헌의 증거로써 뒷받침되고 있다⁹. 삼칠근 주성분(Panax notoginseng saponin)의 약리작용의 실험연구는 지속적으로 진행되어 왔지만 삼칠근말을 복용하게 하여 지혈에 효과를 나타낸 증례보고 및 임상연구는 국내외에 전무하다.

본 증례는 재발성 뇌경색 환자로 이중항혈소판요법(Dual antiplatelet therapy, DAPT) 복용 중 원인 미상의 혈뇨가 관찰되었다. 빈혈, 단백뇨 이환 중으로 지혈이 필수적인 환자였으나 DAPT로 인하여 침습적 검사 및 처치가 불가능하였다. 이에 삼칠근말 투여 후 혈뇨의 유의미한 호전을 보였기에 보고하는 바이다(IRB 심의번호 : DHUMC-D- 22018-ETC-01).

II. 증 례

1. 환 자 : 남성/52세

2. 입원기간 : 2022년 01월 27일–2022년 05월 11일

3. 주소증 : 우반신 마비, 운동 실어증, 연하곤란

4. 진단명(진단일)

1) 뇌경색(2021년 06월 19일) : Left (Lt.) Internal Capsule (IC), both periventricular white matter (PVWM), parietal lobe

2) 오래된 열공성 뇌경색(2021년 06월 19일) : both basal ganglia, thalamus, pons, Lt. cerebellum

3) 뇌경색(2022년 01월 22일) : Lt. PVWM

5. 과거력(진단일)

1) 2형 당뇨병(2021년)

2) 거대 정색소성 빈혈(2021년)

6. 사회력

1) 음주력 : 이전 25년간 1주에 3회 소주 2-3병 음주 이력 있으며 2021년 06월 16일 이후 끊음.

2) 흡연력 : 이전 30년간 1일 2갑 흡연 이력 있으며 2021년 06월 16일 이후 끊음.

7. 가족력

1) 모 : 고혈압, 2형 당뇨병

2) 형 : 2형 당뇨병

8. 현병력

본 환자는 2021년 6월경 뇌경색 발한 후 2021년 06월 29일 본원 첫 번째 입원 시 DAPT 복용 중이었으며 첫 번째 소변검사 상 단백뇨, 소량의 혈뇨 검출되었으나 이후 재검사 시 혈뇨는 검출되지 않았으며 단백뇨만 지속적으로 검출되었다. 또한 혈액검사 상 혈색소 수치 낮게 유지되어 빈혈 검사 후 거대 정색소성 빈혈을 진단받았다. 2021년 09월 29일 본원 퇴원하여 ⃝⃝재활병원 입원 중 2022년 01월 13일–2022년 01월 20일 동안 발열, 식욕저하 있었으며 식이 원활하지 않아 5 kg가량 감량 후 2022년 01월 20일 우반신 마비 악화되었다. △△병원 전원하여 자기공명영상(Magnetic Resonance Imaging, MRI) 상 Brain infarction of Lt. PVWM으로 뇌경색 재발 진단 후 2022년 01월 27일 본원 재입원하였다. 입원 시 소변검사 상 단백뇨 검출 외 혈뇨 소견 없었으나 2022년 02월 22일 육안적 및 현미경적 혈뇨 검출되었다.

9. 계통적 문진

1) 식 사 : 1일 3끼(연하보조식, 하루 총 1300 Kcal)

2) 소 화 : 양호

3) 대 변 : 1회/1-2일, 정상 변

4) 소 변 : 4-5회/일

5) 수 면 : 숙면

6) 脈 : 細數

7) 舌 : 淡紅白苔

10. 검사소견

1) 영상의학검사

(1) Brain MRI

① Cerebral infarction of Lt. IC & both PVWM & both parietal lobe, 2021.06(Fig. 1)

Fig. 1

Brain MRI image of first onset.

② Cerebral infarction. of Lt. PVWM, 2022.01 (Fig. 2)

Fig. 2

Brain MRI image of second onset.

③ Old lacunar infarction of both basal ganglia, thalamus, pons, Lt. cerebellum(Fig. 1)

2) 입원 시 혈액검사 및 소변검사 결과

(1) 혈액검사(blood test) 상 Red blood cell(RBC) 3.7*10^9/μL, Hemoglobin(Hb) 10.9 g/dL, hematocrit(Hct) 32.1%, Erythrocyte sedimentation rate(ESR) 95 mm/hr, albumin 3.1 g/dl, Homocysteine 16.42 μmol/L 외 특이소견 없음.

(2) 소변검사(Urinalysis, U/A) 상 Protein 2+, Glucose 1+ 외 특이소견 없음.

11. 치료 중재

1) 삼칠근말(삼칠근 생것을 가루 낸 것) 2.5-3 g 1포씩 식후 30분 뒤 하루 3회 80 cc가량의 미온수에 섞어 마시게 하였다(Table 1).

Table 1

Samchilgeun Powder

Scientific name	Dose	Dosing period
Panax notoginseng (Burkill) F.H.Che	8-9 g/day	2022.02.23-2022.05.11

2) 한약 복용 : 본원에서 2022년 01월 27일-2022년 05월 11일 동안 귀비탕가미방을 1일에 2첩을 3팩(팩당 60 cc)으로 전탕하여 경구 1일 3회, 식후 30분 이내 복용하게 하였다.

3) 복약력 : 입원 당시 환자가 복용한 Western medication은 다음과 같다(Table 2). 항혈소판 관련 약은 2종류로 Cyclooxygenase을 억제하는 Aspirin 100 mg과 Phosphodiesterase 억제하는 Cilostazol 100 mg이다.

Table 2

Western Medication

	Component	Usage
2022.01.27-2022.05.11	Aspirin 100 mg	1T* qd^†pc^‡
	Cilostazol 100 mg	1T qdpc
	Metformin Hydrochloride 500 mg	1T bid^§pc
	Evogliptin Tartrate 6.869 mg	1T qdpc
	Atorvastatin Calcium Anhydrous 20.73 mg	1T qdpc
	Acetylcysteine 200 mg	1C^∥ bidpc
	Dried Ferrous Sulfate 256 mg	1T qdpc

2022.02.28-2022.03.07	Cefditoren Pivoxil 100 mg	1T bidpc

2022.02.21-2022.03.08	Telmisartan 40 mg	1T qdpc

2022.03.09-2022.05.11	Telmisartan 80 mg	1T qdpc

^* T : tablet, †qd : one time daily, ‡pc : after meals, §bid : twice daily, ∥C : capsule

12. 평가방법

1) 혈액검사 및 소변검사 : 소변검사 상 혈뇨, 단백뇨 수치를 주기적으로 확인하였으며 혈액검사 상 빈혈 및 신장기능 관련 수치를 주기적으로 확인하였다(Table 3, 4).

Table 3

Urinalysis Results

Normal range			2/22	2/26	3/5	3/12	3/19	4/19
U/A		Unit
RBC*	0-2	/HPF^†	10-19	Many	30-35	5-9	3-5	1-2
Occult blood	-		2+	3+	3+	2+	Trace	Trace
WBC^‡	0-3	/HPF	0-1	0-1	1-2	0-1	1-2	0-1
Protein	-		2+	2+	2+	1+	2+	1+

^* RBC : red blood cell, †HPF : high power field, ‡WBC : white blood cell

Table 4

Blood Test Results

Normal range			2/22	2/26	3/5	3/12	3/19	4/19
Blood test		Unit
RBC	4-6	10^9/μL	3.3	3.7			3.3	3.3
Hemoglobin	13-17	g/dL	10.3	11.5			10.2	10.0
hematocrit	40-50	%	31.8	35.3			31.9	30.5
ESR*	0-9	mm/hr	44	80			40	55
Platelet	150-400	10^3/μL	180	211			177	207
BUN^†	7-23	mg/dl	24	27	16	14	12	14
Creatinine	06-1.3	mg/dl	1.2	1.1	1.1	1.2	1.2	1.0

^* ESR : erythrocyte sedimentation rate (Westergren method), †BUN : blood urea nitrogen

(1) 혈 뇨 : 현미경 검사 상 RBC 2-3개/HPF이상 또는 초과일 시 진단. 육안적으로 소변에 혈액이 관찰 유무에 따라 육안적 혈뇨, 현미경적 혈뇨로 분류된다. Occult blood는 소변검사 중 dipstick method에서 정상일 시 (-), 양성일 시 (+)를 나타낸다¹⁰.

(2) 단백뇨 : 소변검사 중 dipstick method에서 1+(30 mg/dl) 이상 단백질이 존재할 때 정의된다. 2+검출 시 100 mg/dl, 3+검출 시 300 mg/dl, 4+검출 시 1000 mg/dl의 단백질이 소변과 함께 빠져나왔음을 의미한다¹¹.

(3) 빈 혈 : 혈액검사 상 RBC, Hb, HCt, ESR, Platelet의 수치를 확인하였다.

(4) 신장기능 : 혈액검사 상 Blood Urea Nitrogen (BUN), creatinine의 수치를 확인하였다.

2) 자각증상 : 혈뇨는 소변색을 중심으로 파악하였으며 신장결석 및 신장질환 감별 위해 배뇨통, 늑골척추각 압통 등을 관찰하였다.

13. 치료경과(Fig. 3)

2022년 02월 22일 소변검사 상 RBC 수치 10-19/HPF, occult blood 2+로 육안적 및 현미경적 혈뇨 검출되었다. 2022년 02월 23일부터 삼칠근말을 처방하였다. 퇴원 시까지 배뇨통, 늑골척추각 압통을 포함한 다른 자각증상은 관찰되지 않았다.

Fig. 3

Timeline.

1) 혈뇨 검출 4일 후 혈뇨 수치 many/HPF, occult blood 3+로 증가하였다.

2) 8일 후부터 자각증상으로 소변색이 연한 적갈색으로 관찰되었다.

3) 12일 후 혈뇨 수치 30-35/HPF로 감소, occult blood 3+유지하였고 연한 갈색이라 표현하였다.

4) 15일 후 소변색이 진한 노란색으로 옅어졌다.

5) 19일 후 5-9/HPF, occult blood 2+로 수치 감소하였다.

6) 26일 후 3-5/HPF, occult blood trace 호전되었다.

7) 32일 후부터 소변색이 연한 노란색으로 평소와 같은 색으로 관찰되었다.

8) 57일 후 1-2/HPF, occult blood trace로 최종적으로 혈뇨가 유의미하게 호전되었다.

III. 고찰 및 결론

Aspirin은 acetyl기가 혈소판의 막과 결합 후 cyclozygenase-1을 비가역적으로 억제하여 혈소판 형성을 억제하는 기전으로 복용 후 1시간 이내에 약효가 발현되어 7-10일 동안 혈소판 억제 효과가 지속되지만 매일 10% 정도의 혈소판이 새로 만들어지므로 지속적인 복용이 필요하다¹². Cilostazol은 phosphodiesterase 3을 억제하여 혈소판과 혈관에서 cAMP가 증가되어 혈소판 응집을 저하시키면서 동시에 혈관을 확장시킨다¹³. 항혈소판제의 혈소판 형성 억제, 응집 차단 등의 기전은 지혈을 저해하므로 출혈성 질환 및 침습적 검사, 처치에 주의가 필요할 것으로 사료된다. 2차 예방을 목적으로 사용하는 항혈소판제 중단 시 뇌와 심혈관계의 혈전 발생률이 높고 혈전 발생의 70%가 Aspirin 복용 중단 후 7-10일에 나타난다는 보고가 있어 2차 예방 목적으로 항혈소판제 복용 중 필요 시 해당 약물을 중단 및 조절해야 할 때 특히 주의가 필요하다고 알려져 있다⁶.

단백뇨 또는 혈뇨가 발견된 환자의 만성 신장 질환의 예후 및 유병률을 밝히기 위해 직장인 남성 대상 장기 추적 조사를 한 결과 혈뇨와 단백뇨를 함께 가지고 있는 환자가 신부전증 발병 위험이 가장 높았으며 성인의 경우 무증상적 현미경적 혈뇨의 경우 단백뇨가 동반되어 있는 경우에 비해 좋은 예후를 가진다고 알려져 있다¹⁴.

지혈은 혈관수축, 혈소판 플러그 형성, 혈액 응고의 3가지 연속 단계로 이루어진다. 이때 혈액 응고와 함께 섬유소 용해 시스템이 활성화되어 섬유소 응고가 심하게 형성되는 것을 방지한다. 따라서 출혈의 적절한 조절을 위해서는 섬유소 용해와 지혈의 균형이 중요하다¹⁵.

Jeon 등은 한의학에서 瘀血은 혈류학적 이상, 말초순환장애, 혈액학적 이상을 의미하며 이 중 혈전을 혈류학적 이상의 주요인으로 보았으며 서양의학에서 어혈을 혈전현상으로 인식하면서 어혈의 개선 및 예방에 대해 미세순환의 장애, 혈액의 유동학적 이상을 중점으로 연구가 진행되고 있다는 보고를 소개하였다¹⁶.

본 증례에서 투여한 三七根(삼칠근)은 五加科에 속하며 Panax notoginseng (Burk) F. H. Chen의 根이다. 性味가 甘苦하면서 溫하여 止血하고 活血化瘀하는 효능이 있어 출혈에 어혈을 겸한 경우에 가장 적합하고, 대량출혈과 출혈이 멎지 않을 때, 인체의 내외 각 부분의 출혈증에 粉末하여 米湯으로 복용한다⁸. 삼칠근의 알코올 추출물은 쥐를 이용한 실험연구에서 상당한 지혈효과가 이미 입증된 바 있다¹⁷. 삼칠근 추출물의 유효 성분 중 사포닌(saponin)과 덴시친(dencichine)이 지혈 촉진에 가장 활성도가 높다고 알려져 있고 덴시친의 복강 내 주사가 혈소판 수를 증가시켜 출혈시간을 단축시킨다는 연구도 소개되었다¹⁸. 또한 사포닌은 혈액 순환 및 정체 개선, 혈액 응고 유도와 같은 심혈관계 장애에 광범위하게 응용될 수 있고 삼칠근의 사포닌 추출물이 출혈 시간에 대한 억제율이 유의한 것으로 나타났으며, 대부분의 지혈 활성은 사포닌 함량에 기인한다고 보고되었다¹⁷^,19.

또한 최근 삼칠근의 메탄올추출물은 생추출물과 찌는 것에서 시험관 내, 생체 내 분석에서 항혈소판 및 항응고 효과가 밝혀졌다⁹. 추출 방법에 따라 삼칠근 추출물의 지혈과 항혈소판, 항응고 효과가 달라지는 듯 보일 수 있으나 동일 실험 환경에서 혈소판 응집을 증가 또는 감소시킬 수 있다는 실험도 보고되어 모순되었던 결과들을 뒷받침한다¹⁷. 또한 Jeon 등의 증례보고에 의하면 진행성 위암 환자에서 발생한 위출혈을 어혈에 출혈이 겸한 경우로 판단하였고, 이에 대한 삼칠근 전탕의 지혈효과를 보고하였다²⁰.

본 증례는 입원 시 소변검사 상 단백뇨가 검출되었으며 약 한 달 뒤 2022년 02월 22일 소변검사 상 육안적 혈뇨가 검출되었고 4일 후 소변검사 상 혈뇨 수치 증가하였고 이후 지속적으로 검출되었으며, 단백뇨도 함께 검출되어 사구체 손상이 의심되었다. 또한 거대 정색소성 빈혈 이환 중으로 혈뇨가 지혈되지 않고 지속적일 시 빈혈 악화 가능성이 있었다. 혈뇨 환자의 84%에서 신조직검사 상 이상소견을 나타냈으며, 특히 단백뇨를 동반한 환자에서 비뇨기과적 문제가 없을 경우 적극적인 신조직검사를 해야 한다는 최근 보고가 있다⁴. 따라서 본 증례의 환자는 혈뇨가 지속적으로 검출되었고 단백뇨와 혈뇨가 모두 검출되어 방광경 또는 신조직검사를 하여 진단, 예후 및 추적 관찰 후 그에 따른 치료가 필요할 것으로 생각되었으나 이를 위해서는 최소 1주간의 항혈소판제의 복용 중단이 필요하였다. 그러나 지난 1년간 2차례의 뇌경색 과거력과 오래된 열공성 뇌경색을 동반하며 뇌경색 재발 후 1달가량 지난 시점으로 항혈소판제 복용 중단 시 동반할 부작용의 위험성이 더 크므로 신조직검사 및 방광경 불가하여 혈뇨의 정확한 원인 감별을 할 수 없어 마땅한 치료법이 없는 상황이었다. 혈뇨의 원인 중 하나인 요로감염을 의심하여 소변검사, 소변 균배양검사 실시하였으며 결과 판독 전 경험적 항생제(Cefditoren Pivoxil 100 mg) 투여를 시작하였다. 그러나 소변검사 상 WBC는 매 검사마다 정상범위를 유지하였고 1주일 뒤 소변 균배양 검사 판독 상 bacteria no growth로 세균성 요로감염은 진단 배제되어 결론적으로 항생제 투여는 혈뇨의 지혈에 유의미하지 않았다고 사료되어 1주일 복용 후 항생제 투여 중단하였다. 지속적으로 확인한 혈액검사 상 BUN, creatinine 수치 또한 유의하지 않은 증가 또는 감소를 보였으며, 배뇨통, 늑골척추각 압통 또한 관찰되지 않아 신장기능이상, 신장결석 등도 진단 배제되었다.

이에 항혈소판제를 중단할 수 없어 어혈을 겸한 혈뇨에 삼칠근말이 적합하다 판단되어 지혈을 목적으로 삼칠근말을 혈뇨가 검출된 다음날부터 투여하였다. 혈뇨 검출 4일 후 혈뇨 수치 many/HPF로 증가하였으나 삼칠근말 복용 지속하였고 12일 후 혈뇨 수치 30-35/HPF로 감소, 19일 후 5-9/HPF, 26일 후 3-5/HPF까지 감소되었으며 57일 후 1-2/HPF로 혈뇨 수치가 유의미하게 감소하였다. 육안적 혈뇨로 소변색이 혈뇨 검출 후 8일 후부터 연한 적갈색으로 관찰 및 표현하였으나 삼칠근말 복용 31일 후 연한 노란색으로 옅어졌고 소변검사에서 occult blood 3+까지 증가 후 감소하여 trace로 호전되었다. 또한 삼칠근말을 복용하는 동안 1달가량 주기의 혈액검사 상 RBC, Hb, Hct 수치 큰 변동 없이 유지하여 빈혈의 악화 없었으며, 소변검사에서 단백뇨 수치 또한 악화 없이 유지하였다. 그리고 삼칠근말 복용 중 뇌경색 재발 소견 관찰되지 않았다.

최근 한 실험연구에서 실험적 대장염에서 점막 미세혈관 손상 시 삼칠근의 투여시점은 빠를수록 질병활성도가 낮으며, 삼칠근의 효능은 용량 의존적이라는 보고되었다²¹. 본 증례에서 삼칠근말은 혈뇨 검출 1일차에 투여 시작하였으며 하루 8-9 g을 3번에 나누어 복용하도록 하였다. 투여시점이 빨랐던 것에 의의가 있지만 최적 용량에 대한 고려가 되지 않았던 점에 한계가 있다. 이에 최적 용량과 관련한 임상연구나 실험연구 등이 추가적으로 진행되어야 할 것으로 사료된다.

결론적으로 재발성 뇌경색 환자가 빈혈과 단백뇨 이환 중 혈뇨가 발생하였고 DAPT를 중단할 수 없어 정확한 원인 감별이 불가능했지만 삼칠근말 복용 후 위험요인의 악화 및 뇌경색 재발 소견 없이 혈뇨 수치 감소 및 자각증상의 호전으로 유의미한 치료 효과를 보였기에 보고하는 바이다.

혈뇨의 원인에 대한 감별이 정확하게 이뤄지지 못하여 요로감염, 신장결석, 신장기능이상 외 다른 질환에 대한 진단 배제가 확실히 되지 않았고 자연경과의 가능성 또한 배제하지 못한 채 치료하여야 했다는 점, 단일 증례라는 점 등의 한계가 있지만 혈뇨에 대한 삼칠근말의 지혈과 항응고, 항혈소판 효과에 대한 국내 유일한 증례라는 점에 가장 큰 의의가 있다고 사료된다. 추후 삼칠근의 지혈 효과 증명을 위해 체계적으로 기획된 임상연구, 그 기전을 증명하기 위한 추출물이 아닌 삼칠근 자체에 대한 실험연구 등이 필요할 것으로 사료된다.

재발된 뇌경색으로 이중항혈소판요법 필수인 환자의 혈뇨에 대한 삼칠근말의 지혈효과 증례보고 1례