Review of the Antioxidant Effect of Herbal Material in <italic>In Vivo</italic> Parkinson’s Disease Models

기향 이; 상우 전; 민정 정; 홍준 김; 인수 장

doi:10.22246/jikm.2020.41.6.993

The Journal of Internal Korean Medicine > Volume 41(6); 2020 > Article

파킨슨병 in vivo 모델에서 한약재 및 기능성 식품의 항산화 효과에 대한 고찰

Article

The Journal of Internal Korean Medicine 2020; 41(6): 993-1014.

DOI: https://doi.org/10.22246/jikm.2020.41.6.993

파킨슨병 in vivo 모델에서 한약재 및 기능성 식품의 항산화 효과에 대한 고찰

이기향¹, 전상우¹, 정민정², 김홍준³, 장인수^1,

¹ 우석대학교 한의과대학 한방내과학교실

² 우석대학교 한의과대학 소아과학교실

³ 우석대학교 한의과대학 방제학교실

Review of the Antioxidant Effect of Herbal Material in In Vivo Parkinson’s Disease Models

Gi-hyang Lee¹, Sang-woo Jeon¹, Min-jeong Jeong², Hong-jun Kim³, In-soo Jang^1,

¹ Dept of Internal Medicine, College of Korean Medicine, Woo-Suk University

² Dept of Pediatrics, College of Korean Medicine, Woo-Suk University

³ Dept of Prescription, College of Korean Medicine, Woo-Suk University

·교신저자: 장인수 전주시 완산구 어은로 46 우석대부속한방병원 TEL: 063-220-8608 FAX: 063-220-8616 E-mail: mackayj@naver.com·이중게재를 방지하기 위한 출처 기재법 : 이 논문은 2020년도 우석대학교 대학원 한의학 석사학위 논문임.

Received October 17, 2020 Revised December 21, 2020 Accepted December 21, 2020

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Objective:

Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease after Alzheimer’s disease. Antioxidant stress and inflammatory reactions are important causes of neurodegenerative diseases and are major causes of PD. Many animal experiments have been aimed at treating PD using the antioxidant effects of various traditional medicines and dietary supplements. This review reports the research investigating the antioxidant effects of herbs in in vivo PD models.

Methods:

The study consisted of a database search for articles related to PD and herbal treatments using the OASIS, NDSL, KTKP, Korean KISS, PubMed, Science Direct, CNKI, Wanfang, and J-STAGE databases. The search period was limited from the start of the search engine application to November 14, 2019. Studies were selected to confirm the antioxidant effects of herbal medicines in an in vivo PD model.

Results:

Eighty-two studies were summarized for plant species, extracts (or compounds), animal models, neurotoxins, and functional results. The most frequently used herbal materials were Bacopa monnieri, Camellia sinensis, Centella asiatica, and Withania somnifera. MPTP and 6-OHDA were the most commonly used neurotoxins for inducing PD. Most studies confirmed an increased expression and activation of antioxidant enzymes and a decrease in oxidative stress. Herbal materials showed their antioxidant effects regardless of the order of treatment and confirmed their possible use as treatments for the prevention and treatment of neurodegeneration.

Conclusion:

Many herbal medicines have antioxidant effects and are likely to be effective in delaying neurodegenerative damage by inhibiting or reducing oxidative stress by expression of antioxidant enzymes.

Keywords: Parkinson’s disease, antioxidant effect, neurodegenerative disease, Chinese herbal drugs, medicinal plants, herb

Ⅰ. 서 론

파킨슨병(Parkinson’s disease, PD)은 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 신경계 퇴행성 질환으로서 진전(tremor), 경직(rigidity), 서동(bradykinesia), 자세불안정(postural instability), 보행장애(gait disturbance) 등을 주 증상으로 한다. 운동 증상뿐만 아니라 자율신경계, 감각, 수면, 인지기능 그리고 정신행동학적 이상을 포함하는 비운동성 증상이 동반될 수 있는 질환이다¹.

파킨슨병의 주요 병리 기전인 뇌 조직의 퇴행성 변성은 산화적 스트레스와 염증에 의해 이루어진다고 알려져 있다. 또한 파킨슨병을 치료하는데 주로 사용되는 약물인 레보도파(levodopa)는 장기 투여 시 도파민 신경세포에 산화적 손상을 유발할 수 있다고 보고되고 있다. 따라서 항산화 및 항염증 물질의 병용 투여가 신경퇴행성 손상을 예방 또는 지연 시킬 수 있는 방법의 하나로 제시되고 있다².

현재 행해지는 파킨슨병 치료의 한계로 인하여 보완 의학에 대한 관심도 증가하고 있으며³, 침⁴이나 한약⁵ 등을 이용한 한의 치료의 효과도 지속적으로 보고되고 있다. 억간산(抑肝散)⁶, 소합향원(蘇合香元)⁷ 등 복합처방의 신경 보호 작용에 대한 연구도 수행되고 있으며, 단일 약재나 기능성 식품(dietary supplements)를 활용한 파킨슨병 동물모델에서 치료 효과 및 신경보호 작용을 확인하는 연구도 다양하게 보고되고 있다^8-¹⁰. 이에 한약재와 차(녹차, 홍차), 커피, 과일, 허브류 등을 포함하는 기능성 식품을 대상으로 국내외의 연구 결과를 정리할 필요성이 있다고 사료된다.

이에 본 연구에서는 국내 및 국외 database를 토대로 실험 연구를 분석하여, 파킨슨병 in vivo 모델에서 항산화 작용을 통한 치료 효과가 알려진 연구 결과를 정리하여 다음과 같이 보고하고자 한다.

Ⅱ. 문헌 검색

1. 논문의 검색 및 선별

1) 논문의 검색

국내의 경우 오아시스(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS), 국가과학기술정보센터(National Discovery for Science Leaders, NDSL), 한국전통지식포탈(Korean Traditional Knowledge Portal, KTKP), 한국학술정보(Koreanstudies Information Service System, KISS)를 이용하여 검색하였고, 국외의 경우 Pubmed, Science Direct, 中國知識基礎設施工程(China National Knowledge Infrastructure, CNKI), Wanfang, J-STAGE를 이용하여 검색하였다.

검색어는 국내 문헌의 경우 ‘파킨슨병’, ‘파킨슨’, ‘Parkinson’s disease AND herb’로 검색하였고, 영어 검색은 2011년에 발표된 Song 등⁸의 연구를 참고하여(“drugs, Chinese herbal”[MeSH Terms] OR “plants, medicinal”[MeSH Terms] OR “phytotherapy” [MeSH Terms] OR “medicine, traditional”[MeSH Terms] OR “plant extracts”[MeSH Terms] OR “plant preparations”[MeSH Terms]) AND (6-OHDA OR MPP+ OR MPTP OR rotenone), (Parkinson’s disease AND herbal)으로 조합하여 검색하였다. 중국어 검색은 ‘帕金森 AND 中药’, 일본어 검색은 ’パーキンソン AND Medicine, Kampo’, ’パーキンソン AND 生薬’을 검색어로 이용하였다.

검색기간은 검색 엔진이 지원하는 개시 시점부터 2019년 11월 14일까지였으며, 언어에 대한 제한은 두지 않았다. 국내외 검색 엔진을 통해 검색된 문헌에 대하여 1단계로 제목과 초록을 검토한 뒤 문헌을 선별하였고, 2단계로 본문을 조사하여 연구방법을 확인하여 재차 선별하였다(Fig. 1).

Fig. 1

Flow chart of study selection process.

2) 선정기준

다음 기준에 해당하는 문헌을 연구 대상으로 선정하였다.

(1) 파킨슨병 유발 모델을 대상으로 in vivo (ex vivo) 연구

(2) 단일의 한약재(식물) 추출물 또는 단일 식물의 함유 성분을 경구 복용한 연구

(3) 연구 결과에 항산화 효과를 확인한 연구

3) 제외기준

다음 기준에 해당하는 문헌을 연구 대상에서 제외하였다.

(1) 선정 기준 (1)을 제외한 in vitro 연구, 증례보고, 환자-대조군 연구, 문헌고찰연구

(2) 복합처방이나 기타 한의학적 치료가 포함된 연구

(3) 추출물 또는 함유 성분을 복강 주입한 연구

(4) 다양한 질병을 대상으로 한 review 연구

2. 자료의 정리

최종 선정된 82편의 연구를 분석하여 사용된 한약재(식물), 한약재의 처치내용(추출 방법, 성분), 사용된 실험대상, PD 유발약물, 복용 기간, 용량, 결과를 요약하였다(Table 1).

Table 1

The Experimental Studies about Parkinson’s Disease Treated with Herbal Materials

Plant species	Extracts /compounds	Model	Neurotoxin	Treatment period (days)	Dose	Functional outcome		References

						Increase	Decrease
Acanthopanax senticosus (刺五加)	Ethanol ex.	Mice	MPTP	20	45.5 mg/kg	Mitochondrial beta-oxidantion of long chain saturated fatty acids and fatty acid metabolism		Li XZ¹¹(2013)
Acanthopanax senticosus (刺五加)
	Ex.	Mice	MPTP	20	45.5 mg/kg		MDA, ROS, OXPHOS↓ (p<0.05)	Liu SM¹²(2018)

Albizia adianthifolia (flat-crown)	Aqueous ex.	Rat	6-OHDA	21	150, 300 mg/kg/day	CAT, SOD↑ (150; p<0.0001, 300; p<0.001), GSH, GPX↑ (p<0.0001)	MDA↓ (150, 300; p<0.001) Protein carbonyl↓ (300; p<0.001)	Beppe GJ¹³(2015)

Apium graveolens (셀러리)	Methanol ex.	Mice	MPTP	21	125, 250, 375* mg/kg/day		GPx, MDA, MAO-A, MAO-B, O2^-↓ (p<0.05)	Chonpathompikunlert P¹⁴(2018)

Arthrospira platensis (스피루니아)	Powder-mixed food	Drosophila.	Paraquat		5, 10%		SOD↓ (p<0.001) CAT↓ (p>0.1)	Kumar A¹⁵(2017)

Aspidosperma pyrifolium (Pereiro)	Aqueous ex.	Rat	6-OHDA	14	100, 200 mg/kg		LPO↓ (p<0.05)	de Araújo DP¹⁶(2018)

Astragalus membranaceus (黃芪)	Astragalan	C. elegans	6-OHDA		2 mg/mL	CAT, GPx, SOD↑ (p<0.05)	MDA, ROS↓ (p<0.05)	Li H¹⁷(2016)

Bacopa monnieri (워터히솝)	Alcoholic ex.	Rat	6-OHDA	21	20, 40 mg/kg	GSH, GST, GPx, GR↑ (20; p<0.05, 40; p<0.01)	TBARS (LPO)↓ (20; p<0.05, 40; p<0.01)	Shobana C¹⁸(2012)

	Ethanol ex.	Drosophila.	Rotenone	7	0.1% (unit media; 1 unit =300 ml)	CAT, GSH, GST, SOD↑	TBARS↓	Subramanian P¹⁹(2014)

	Ethanol ex.	Mice	MPTP	30	40 mg/kg/day	CAT, SOD↑ (p<0.05)	MDA (LPO), CD↓ (p<0.05)	Singh B²⁰ (2016)

	Ethanol ex.	Mice	MPTP	30	40 mg/kg/day	CAT, GR, GPx, SOD↑ (p<0.001)	LPO, MDA↓ (p<0.05)	Singh B²¹(2017)

	Ex.	Mice	Paraquat	21	200 mg/kg/day	SDH↑		Krishna G²² (2019)

	Standardized ex. Brahmi capsule	Drosophila.	Rotenone	7	0.05, 0.1*% 250 mg/cap	GSH↑ (0.1%; p<0.05)	MDA↓ (0.1%; p<0.05)	Hosamani R²³(2009)

						CAT, GST, SOD -

	Standardized ex.	Mice	Paraquat	28	200 mg/kg/day		HP, MDA, ROS↓ (p<0.05)	Hosamani R²⁴(2016)

Buddleja cordata (Tepozan)	Methanol ex.	Rat	MPP+	14	50, 100 mg/kg/day	LPO protection (p<0.05)		Gabriela²⁵(2015)

Camellia sinensis (차나무 (綠茶, 紅茶))	(Black tea) Aqueous ex.	Rat	6-OHDA	42	1.5% (1.5g of BT leaves were suspended in 100 ml of hot water)	CAT, GSH, SOD↑ (p<0.05)	LPO↓ (p<0.01)	Chaturvedi RK²⁶ (2006)

	EG	Drosophila.	(transgenic)	24	0.25, 0.50, 1.0* μg/mL		LPO↓ (p<0.05)	Siddique YH²⁷ (2014)

	EGCG	Mice	MPTP	7	25 mg/kg	protein carbonyl (p>0.05)		Xu Q²⁸ (2017)

	EGCG	Mice	MPTP	14	2, 10 mg/kg/day	CAT, SOD↑ (p<0.05)		Levites Y²⁹(2001)

	Green tea polyphenols	Rat	6-OHDA	7	150, 450 mg/kg/day		TBARS, LPO↓ (p<0.05)	Guo S³⁰ (2007)

Centella asiatica (병풀)	Aqueous ex.	Rat	MPTP	21	300 mg/kg	CAT, GPx, SOD, TA↑ (p<0.01)	LPO, XO↓ (p<0.01), PCC↓ (p<0.05)	Haleagrahara N³¹ (2010)

	Asiaticoside	Rat	MPTP	14	15, 30, 45* mg/kg/day	GSH↑	MDA↓ (30; p<0.05, 45; p<0.01)	Xu CL³² (2012)

	Asiaticoside	Rat	Rotenone	14	50 mg/kg/day	CAT, GPx, GSH, SOD↑	LPO↓	Margabandhu Gopi³³ (2017)

	Ethanol ex.	Mice	MPTP	21	40 mg/kg/day	CAT, GPx, GSH, SOD↑	LPO↓	Bhatnagar M³⁴ (2017)

	Madecassoside	Rat	MPTP	7	15 ,30, 60* mg/kg/day	GSH↑ (30, 60; p<0.05)	MDA↓ (30, 60; p<0.05)	Xu CL³⁵ (2013)

Chondrus crispus (아이리쉬모스)	Methanol ex.	C. elegans	(transgenic)	9	0.5, 1, 2 mg/mL	oxidative stress tolerance↑ (p<0.05)		Liu J³⁶(2015)

Chrysanthemum boreale (山菊)	Water ex.	Mice	MPTP	28	100, 200 mg/kg	CAT, GPx, SOD↑ (p>0.05)	LPO, MAO activity↓ (p>0.05)	Kim SH³⁷(2013)

Coffea arabica (커피)	Eicosanoyl-5- hydroxytryptamide	Mice	MPTP	28	12, 120 mg/kg/day		GSH/GSSG ratio↓ (p<0.05)	Lee KW³⁸(2013)

Crocus sativus (샤프란)	Methanol ex. crocin	Drosophila.	Rotenone	7	ex. (0.05, 0.1%), crocin (10, 25 μM)	GST, SOD↑ (p<0.05)	CAT↓(p<0.05)	Rao SV³⁹(2016)

Curcuma longa (Turmeric, 薑黃)	Curcuminoids	mice	MPTP	14	150 mg/kg	MAO-B (p>0.05)		Ojha R P⁴⁰(2012)

	Aqueous ex.	Mice	MPTP	90	1.65, 3.3 g/kg	GSH↑ (1.65; p<0.05, 3.3; p<0.001)		Mythri RB⁴¹(2011)

	Curcumin	Rat	6-OHDA	56	100 mg/kg	GSH-Px, SOD↑ (p<0.05)	MDA↓ (p<0.05)	He YY⁴²(2012)

Datura metel (털독말풀)	Powder	rat	6-OHDA	21	0.009, 0.018. 0.036* g/kg	GSH, GSH-Px, SOD↑ (p<0.05)	MDA↓ (p<0.05)	JIN Ze⁴³(2013)

Delphinium denudatum (Jadwar, 델피늄)	Ethanol ex.	rat	6-OHDA	21	200, 400, 600 mg/kg	CAT, SOD↑ (p<0.05)	TBARS (LPO)↓ (p<0.001)	Ahmad M⁴⁴(2006)

Dimocarpus longan (龍眼肉)	Water ex.	rat	MPP+	8	125, 250, 500* mg/kg		LPO↓ (p<0.05)	Lin AM⁴⁵(2012)

Eplingiella fruticosa (Broad rosemary)	Essentioal oil, β-cyclodextrin	Mice	Reserpine	40	5 mg/kg		TBARS↓ (p=0.05)	Jose I.A⁴⁶(2019)

Eucalyptus citriodora (유칼립투스)	Acetone ex.	Drosophila.	(transgenic)	21	0.25, 0.50, 1 μl/ml		LPO (MDA)↓ (p<0.05)	Siddique YH⁴⁷ (2013)

Ginkgo biloba (銀杏)	EGb 761	Rat	6-OHDA	21	50, 100, 150 mg/kg	CAT, GSH, GST, GR↑ (50; p<0.05, 100; p<0.01, 150; p<0.001) SOD↑ (50,100; p<0.01, 150; p<0.001)	TBARS↓ (50; p<0.05, 100; p<0.01, 150; p<0.001)	Ahmad M⁴⁸(2005)

	EGb 761	Rat	Reserpine	21	100 mg/kg/day	GSH, GST↑ (p<0.05)	MDA↓ (p<0.05)	El-Ghazaly MA⁴⁹(2015)

	Egb 761	Mice	(transgenic)	21	40, 60 mg/kg	SOD↑ (p<0.05)	MDA↓ (p<0.05)	Kuang S⁵⁰(2018)

	Bilobalide	Rat	6-OHDA	14	6, 12 mg/kg	SOD↑ (p<0.05)	MDA↓ (p<0.05)	Ba XH⁵¹(2006)

Hyoscyamus niger (사리풀)	Methanol ex.	Rat	MPTP	2	125, 250, 500 mg/kg		MAO-B activity↓ (p<0.05)	Sengupta T⁵²(2011)

Hypericum perforatum (서양고추나물, St. Johnswort)	Ethanol ex.	Mice	MPTP	7	300 mg/kg	CAT, GPx, GSH, SOD↑ (p<0.05)	LPO↓ (p<0.05)	Mohanasundari M⁵³(2006)

	Methanol ex.	Mice	MPTP	7	300 mg/kg		MAO-B activity↓ (p<0.05)	Mohanasundari M⁵⁴(2007)

	Hydroalcohol ex.	Rat	6-OHDA	14	200 mg/kg/day	CAT, GSH		Kiasalari Z⁵⁵ (2016)

Juglans sinensis Juglans regia (胡桃)	Diet rich in walnut	Mice	MPTP	28	diet rich in walnut (6%)	GSH, GPx↑ (p<0.05)	CAT, SOD↓ (p<0.05)	Essa MM⁵⁶(2015)

Ligusticum officinale (川芎)	Tetramethylpy -razine	Mice	MPTP	14	20, 40, 80* mg/kg	GSH, SOD↑ (p<0.05)		Guo B⁵⁷ (2014)

Monascus purpureus (홍국균)	Ethanol ex.	Rat	6-OHDA	28	5.5, 11.0* mg/kg	CAT, SOD ↑ (p<0.05) GPx↑ (p<0.01) GR↑ (11.0; p<0.01),	MDA↓ (p<0.01)	Tseng WT⁵⁸(2016)

Morinda citrifolia (노니)	Ethyl acetate ex.	Rat	Rotenone	30	150 mg/kg	GPx, GR, GSH, SOD↑ (p<0.05)	HP, MDA, NO, protein carbonyls↓ (p<0.05)	Narasimhan KK⁵⁹(2016)

Mucuna pruriens (벨벳빈)	Cotyledon powder	Rat	6-OHDA	28	2.5, 5.0 g/kg/day	mitochondrial complex-I activity↑ (p<0.05)		Manyam BV⁶⁰(2004)

						total MAO =NADH and coenzyme Q-10 were present in signifiant amounts

	Ethanol ex.	Mice	MPTP	30	48 mg/kg/day	CAT, SOD↑ (p>0.05)	CD, MDA↓ (p>0.05)	Singh B²⁰ (2016)

	Ethanol ex.	Mice	MPTP	7	100 mg/kg	GSH↑ (p<0.001)	MDA↓ (p<0.001)	Yadav SK⁶¹(2014)

	Ethanol ex.	Mice	Paraquat	36	100 mg/kg		MDA↓ (p<0.001)	Yadav SK⁶²(2017)

Ocimum sanctum (홀리바질)	Water ex.	Drosophila.	(transgenic)	21	0.0428×10^-4, 0.87×10^-4, 1.85×10^-4g/mL		LPO↓ (p<0.05)	Siddique YH⁶³(2014)

Olea europaea (올리브)	Hydro-alcoholic ex.	Rat	Rotenone	30	75, 150, 300* mg/kg/day	CAT, SOD, GPx↑ (p<0.001)	MDA↓ (p<0.001)	Sarbishegi M⁶⁴(2018)

Paeonia suffruticosa (牧丹皮)	Paeonol	Mice	MPTP	21	20 mg/kg	CAT, SOD, GSH↑ (p<0.01)		Shi X⁶⁵(2016)

Panax ginseng (人蔘)	Ex.	Mice	MPTP		37.5, 75, 150* mg/kg	Nrf2 protein expression↑		Choi JH⁶⁶(2018)

Pinellia ternate (半夏)	Total alkaloid	Rat	6-OHDA	60	25, 50, 100 μg/mL	GSH, SOD↑ (p<0.01)	H2O2 content, MDA, TAPT↓ (p<0.01)	Duan K⁶⁷ (2012)

Pinus maritime (松節)	Pycnogenol	Mice	MPTP	7	20 mg/kg	GSH, GPx, GR, SOD↑ (p<0.05)	TBARS↓ (<0.05)	Khan MM⁶⁸ (2013)

Piper longum (蓽撥)	Alkaloids piperine	Mice	MPTP	49	30, 60*, 120 mg/kg/day (PLA) 60 mg/kg/day (piperine)	GSH, SOD↑ (p<0.05)	LPO(MDA)↓ (p<0.05)	Bi Y⁶⁹ (2015)

Polygonum cuspidatum (虎杖根)	Resveratrol	Rat	6-OHDA	14	20 mg/kg		ROS↓ (p<0.01)	Wang Y⁷⁰ (2011)

Rheum palmatum (大黃)	Water ex.	Rat	MPTP	15	100, 200 mg/kg		MDA↓ (p<0.05)	Kim TE⁷¹ (2004)

						LPO, MAO-B (no significant)

Rosmarinus officinalis (로즈마리)	Carnosic acid	Rat	6-OHDA	21	20 mg/kg (3 times each week for 3 weeks)	GSH↑ (p<0.05)	LPO↓ (p<0.05)	Wu CR⁷² (2015)
Rosmarinus officinalis (로즈마리)
	Carnosic acid	Rat	6-OHDA	21	20 mg/kg (3 times each week for 3 weeks)		GST family of proteins GSTP protein↓ (p<0.05)	Lin CY⁷³ (2014)

Scutellaria baicalensis (黃芩)	Baicalein	Rat	Rotenone	28 63	78 mg/kg/day	LPO = (Baicalin could not inhibit lipid peroxidation generation of brain.)		Chen X⁷⁴ (2008)
Scutellaria baicalensis (黃芩)
	Baicalein	Mice	MPTP	15	100 mg/kg	GSH↑ (p<0.01)	GSH-Px, MDA↓ (p>0.05)	Chen X⁷⁵ (2007)

Selaginella delicatula (셀라기넬라)	Aqueous ex.	Drosophila.	Rotenone	7	0.05, 0.1, 0.2*%	CAT, GR, GSH, GST, SOD↑ (p<0.05)	HP, PC, ROS↓ (p<0.05)	Girish C⁷⁶ (2012)
Selaginella delicatula (셀라기넬라)
	Aqueous ex.	Mice	Rotenone	21	100 mg/kg	GSH↑ (p>0.05)	HP, MDA, PC, ROS↓ (p<0.05)	Chandran G⁷⁷ (2013)

Sesame indicum (참깨)	Sesame seed oil	Mice	6-OHDA	15	20% oil mixed in fat free diet	CAT, SOD↑ (p<0.05)	LPO, GSH↓ (p<0.01)	Ahmad S⁷⁸ (2012)

Sida cordifolia (시다 코르디폴리아)	Aqueous ex. n-hexane ex. Chloroform ex.	Rat	Rotenone	35	50, 100*, 250 mg/kg	CAT, GSH↑ (p<0.001)	TBARS↓ (p<0.001)	Khurana N⁷⁹(2013)

Sophora tomentosa (苦蔘)	Water ex.	Mice	MPTP	15	20, 50, 100* mg/kg	GSH, GPx, CAT↑ (p<0.05) MDA↑ (p<0.01 SOD, GR↑ (p<0.001)		Chang HC⁸⁰(2019)

Stereospermum suaveolens (Patala)	Methanol ex.	Rat	6-OHDA	42	125, 250, 500* mg/kg	CAT, SOD↑ (p<0.01), GSH, total thiols↑ (p<0.001)	LPO↓ (p<0.001)	Shalavadi MH⁸¹(2012)

Tinospora cordifolia (구두치)	Ethanol ex.	Rat	6-OHDA	30	200, 400 mg/kg	complex I activity↑ (p<0.01)	LPO↓ (p<0.001)	Kosaraju J⁸² (2014)

Tribulus terrestris (白蒺藜)	Ex.	Mice	Rotenone	17	5, 10* mg/kg	CAT, GSH, SOD↑ (p<0.05)	MDA↓ (p<0.05)	Alzahrani S⁸³(2018)

Uncaria sinensis (釣鉤藤)	Rhynchophylline	Rat	6-OHDA	30	30 mg/kg/day	SOD↑ (p<0.05)	MDA↓ (p<0.05)	Wang XM⁸⁴ (2014)

Valeriana wallichii Valeriana officinalis (吉草根)	Aqueous ex.	Drosophila.	Rotenone	7	10 mg/mL	SOD, CAT mRNAs was normalized (p<0.05)		Sudati JH⁸⁵ (2013)
Valeriana wallichii Valeriana officinalis (吉草根)
	Ex.	Mice	MPTP	14	50, 100, 200* mg/kg	GPx, GR, GST↑ (p<0.01)	LPO, ROS↓ (p<0.01)	Sridharan S⁸⁶ (2015)

Withania somnifera (아슈와간다, 인도인삼)	Ethanol ex.	Mice	MPTP	21	40 mg/kg/day	SOD, CAT, GPx, GSH↑	LPO↓	Bhatnagar M³⁰(2017)

	Ethanol ex.	Mice	MPTP	28	100 mg/kg		CAT, SOD, TBARS↓ (p<0.05)	Sankar SR⁸⁷ (2007)

	Ethanol ex.	Rat	6-OHDA	21	100, 200, 300 mg/kg	GSH, GST, GPx, GR↑ (p<0.01)	LPO↓ (100; p<0.05, 200, 300; p<0.01)	Ahmad M⁸⁸ (2005)

	Ex.	Mice	MPTP	7 28	100 mg/kg	GSH↑ (p<0.001) GPx↑ (p<0.01)		RajaSankar S⁸⁹ (2009)

	Powder	Mice	Rotenone	28	400 mg/kg/day	GSH levels↑	HP, MDA, ROS↓	Manjunath MJ⁹⁰(2013)

Tomato	Aqueous ex.	Drosophila.	Rotenone	7	0.1, 0.2%	CAT, GSH, GST, PC, SOD ↑ (p>0.05)	HP, ROS↓ (p<0.05),	Krishna G⁹¹(2016)
Tomato
	Aqueous ex.	Mice	Rotenone	21	50, 100* mg/kg	Hippocampus GSH, MDA, SOD↑ (p<0.05) GPx↑ (100; p<0.05) Striatum GSH, MDA, SOD↑ (100; p<0.05) GPx↑ (p>0.05)		Gokul K⁹² (2014)

CAT : catalase, C. elegans : Caenorhabditis elegans, Drosophila. : Drosophila melanogaster, EG : epicatechin gallate, EGCG : epigallocatechin-3-gallate (EGCG), ex. : extract, GPx(GHS-Px) : glutathioneperoidase, GR : glutathione reductase, GSH : glutathione, GSSG : oxidized glutathione, GST : glutathione-S-transferase, HP : hydroperoxide, LPO : lipid peroxidation, MDA : malondialdehyde, MPTP : 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPP+ : 1-methyl-4-phenylpyridinium, OXPHOS : oxidative phosphorylation, PCC : protein-carbonyl-content, SDH : succinate dehydrogenase, SOD : superoxide dismuase, TBARS : thiobarbituric acid reactive substances, XO : xanthine oxidase, 6-OHDA : 6-hydroxydopamine

^* : Dose of significant effect

Ⅲ. 결 과

82편의 논문을 분석한 결과 연구에 가장 많이 사용된 식물은 Bacopa monnieri로 총 7편이 있었고, 그 뒤로 Camellia sinensis, Centella asiatica, Withania somnifera가 각각 5편, Ginkgo biloba, Mucuna pruriens를 사용한 연구가 각각 4편씩 확인되었다.

1. 식물에 따른 분류(Table 2)

Table 2

Classification of Herbal Materials

Classification	Herbal materials
Herbal medicines (N=7)	Ligusticum officinale, Pinellia ternate, Piper longum Rheum palmatum, Sophora tomentosa, Tribulus terrestris, Uncaria sinensis

Food (N=14)	Apium graveolens, Arthrospira platensis, Centella asiatica, Chondrus crispus, Coffea arabica, Crocus sativus, Hypericum perforatum, Morinda citrifolia, Mucuna pruriens, Ocimum sanctum, Olea europaea, Rosemarinus officinalis, Sesame indicum, Tomato

Food and medicine (N=14)	Acanthopanax senticosus, Astragalus membranaceus, Camellia sinensis, Chrysanthemum boreale, Curcuma longa, Dimocarpus longan, Ginkgo biloba, Juglans sinensis, Paeonia suffruticosa, Panax ginseng, Pinus maritime, Polygonum cuspidatum, Scutellaria baicalensis, Valeriana wallichii

Others (N=15)	Albizia adianthifolia, Aspidosperma pyrifolium, Bacopa monnieri, Buddleja cordata, Datura metel, Delphinium denudatum, Eplingiella fruticosa, Eucalyptus citriodora, Hyoscyamus niger, Monascus purpureus, Selaginella delicatula, Sida cordifolia, Stereospermum suaveolens, Tinospora cordifolia, Withania somnifera

총 50종의 식물을 대한약전⁹³ 또는 대한약전외한약(생약)규격집⁹⁴, 식품공전⁹⁵을 기준으로 한약재, 식품, 식약공용, 기타로 분류하였다. 본초 분류 상 보익약(補益藥) 3종, 청열약(淸熱藥) 3종, 활혈거어약(活血祛瘀藥) 2종, 평간약(平肝藥) 2종이 있었고, 발산풍열약(發散風熱藥), 거풍습강근골약(祛風濕强筋骨藥), 온리약(溫裏藥), 공하약(攻下藥), 온화한담약(溫化寒痰藥) 등의 종류가 확인되었다. 식품류로 누구나 쉽게 접근할 수 있는 차(녹차, 홍차), 커피, 바질, 올리브 등을 확인하였다.

2. 약재 사용 방법에 따른 분류(Table 3)

Table 3

Herb Extraction Method or Compounds

	Method	Herbs (N)	Studies (N)
Extract	Alcoholic extract (water extract)	3	3
	Aqueous extract	13	15
	Ethanol extract	9	15
	Methanol extract	6	6

	Powder	4	4

	Others	13	15
	Compounds	16	26

실험동물에게 항산화 효과가 있는 약재를 추출하거나 함유 성분을 사용하여 복용하게 하였다. 추출방법은 물을 이용하여 추출한 경우는 13종(15편), 에탄올 추출을 한 약물은 9종(15편), 메탄올 추출은 6종(6편)의 약재가 있었고, 그 밖에 가루를 내어 사용하거나 기름을 내어 복용한 경우도 있었다. 약재에 함유된 특정 성분을 복용하게 한 연구는 총 26편이었고, 16종 약물의 19종 성분을 이용하였다. 추출물과 함유 성분을 비교한 연구가 2편 있었고, 3가지의 각기 다른 추출 방법을 이용한 연구가 1편이었다.

3. 파킨슨병 유발 독성에 따른 분류

두 가지 식물을 비교하여 결과를 보고한 2편의 논문²⁰^,30을 포함하여 분석하였을 때, 카테콜아민성 신경만을 선택적으로 파괴하여 파킨슨병 유발하는 MPTP⁹⁶를 사용한 연구는 33편이었다. 6-OHDA는 선택적으로 도파민 신경세포사를 유도하는 신경독성물질⁹⁷로 23편에서 사용되었다. Neruotoxin 중에 도파민 신경의 퇴행을 유발하는 MPTP, 6-OHDA, rotenone 등이 가장 널리 사용되고 있으며, 그 외에 paraquat 등이 MPP+와 구조적 유사성 때문에 사용되고 있다⁹⁸^,99. Rotenone은 15편, paraquat는 4편, reserpine는 2편에서 이용되었고, 유전적 변이를 이용하여 파킨슨병을 유발하는 연구는 5편이었다.

4. 처치 그룹에 따른 분류

항산화 효과를 확인하기 위해 대조군 및 치료군의 결과를 비교하여 연구가 진행되었다. 한약재(식물) 단일 용량을 치료군으로 설계한 연구는 38편이고, 용량을 달리하여 효과를 비교한 연구가 43편이었다.

항산화효과 한약재(식물)를 사용한 치료군과 levodopa 또는 L-deprenyl 등 파킨슨병 치료 약제를 사용한 양약 치료군을 설정하여 효과를 비교한 연구가 17편이었다.

약물 추출물의 용량을 달리하여 어떤 용량이 항산화 효과가 더 뛰어난지 비교하였을 때, Table 1의 용량, 결과에 나타낸 것과 같이 대부분의 연구에서 중간용량 및 고용량일 때 최저용량에 비해 효과가 좋은 것으로 보고되었다. 또한, levodopa 등 현재 사용되고 있는 양약 치료군과 비교하였을 때는 양약에 비해 약물 추출물은 많은 용량을 사용해야 했다. 하지만 양약 치료군과 비슷한 수준의 유의한 항산화 효과를 확인할 수 있었다.

5. 복용일수(Table 4)

Table 4

Period of Taking Herbal Materials

Periods (days)	Herbal Materials (N)
0-5	1
6-10	14
11-15	15
16-20	3
21-25	21
26-30	13
31-	9

약물을 복용하게 한 기간을 살펴보면 0-5일 1편, 6-10일 14편, 11-15일 15편, 16-20일 3편, 21-25일 21편, 26-30일 13편, 31일 이상 9편이었고, 확인 못한 연구 4편이다. 한 연구에서 복용일수를 달리하여 비교한 경우 2편으로 Chen X⁷²(2008)은 치료군의 경우 4주, 예방군의 경우 9주 복용하였고, RajaSankar S⁸⁹(2009) 등의 연구에서는 7일 복용군과 28일 복용군으로 나눠 결과를 확인하였다.

6. 항산화 효과를 가진 한약재의 선후 처치

실험 설계를 확인하였을 때, 항산화 효과의 약물을 먼저 복용시킨 후 파킨슨병 유발 약물을 사용한 연구는 22편이었고, 파킨슨병 유발 약물을 먼저 사용한 후 항산화 효과 약물을 복용 시킨 연구는 30편이었다. 파킨슨병 유발 약물과 항산화 효과 약재를 동시에 사용한 연구는 14편이었고, 항산화 효과 약재 복용 중간에 파킨슨병 유발 약물을 사용한 경우는 13편이었다. 같은 연구에서 항산화 효과의 약재를 선, 후 처치군으로 나눠 비교한 연구는 2편이었다.

7. 항산화 지표

항산화 효과 및 산화 스트레스를 확인하기 위하여 측정한 지표는 총 monoamine oxidase(MAO)의 활성, superoxide dismutase(SOD), catalase(CAT) 및 glutathione peroxidase(GPx)의 활성, 세포내 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)과 뇌 조직 중 지질과산화물(Lipid peroxide)함량, thiobarbituric acid reactive substances(TBARS), malondialdehyde (MDA) 등이다.

Ⅳ. 고찰 및 결론

현재 파킨슨병에 사용되는 치료 약재는 근본적인 치료보다는 증상 조절을 목적으로 하고 있다. 일반적으로 레보도파(levodopa) 제제를 이용하며, 그 외에 도파민 작용제, 아만티딘, MAO-B억제제 (Monoamine oxidase B inhibitor), 항콜린제, COMT 억제제(Catechol-O-methyl transferase inhibitors)가 이용된다. 레보도파는 파킨슨병 환자의 뇌 안에 부족해진 도파민을 외부에서 직접 보충해주는 약으로, 파킨슨병 환자에게 주된 치료약으로 쓰인다100. 하지만 레보도파 치료 중인 환자의 50%에서 5년 안에 운동변동(motor fluctuation), 이상운동(dyskinesia)과 같은 부작용이 나타나며 레보도파의 효과가 지속되지 못하여 나타나는 wearing off phenomenon을 호소하기 시작한다101.

떨림, 보행장애 등 관련 증상을 호전시키기 위한 한의치료102,103가 시행되고 있으나, 대부분의 한약 치료는 주로 증상 및 변증에 따른 처방을 선택하여 사용하고 있다. 항산화, 항염증 효과가 있는 물질들의 병용하는 것이 신경퇴행성 손상을 지연시킬 수 있는 효과적인 방법으로 소개되었고, 파킨슨병 치료의 새로운 처방 개발이나 가감에 활용하기 위하여 한약재(단미제)에 대한 효능⋅효과를 밝힐 필요성이 있다.

동의보감에 수록된 뇌질환 관련 한약제제 중 대부분은 중추신경 억제 효과, 기억력 개선 효과, 항산화 및 항염증 효과가 있는 것으로 알려지고 있다104. 더불어 국내외에서는 다양한 식물 또는 식품 등을 이용하여 파킨슨병의 치료 효과 및 신경보호 작용을 확인하는 연구가 이루어지고 있다, 2012년 Song 등⁸은 2011년까지 수행된 파킨슨병에 대한 단미제 실험 연구 동향을 보고하며, 약초의 활성 화합물을 기록하였다. 2017년 Joo 등⁹의 연구에서는 국내에서 발표된 실험 연구를 중심으로 단미제, 복합처방 및 기타 한의학적 치료를 종합적으로 분석하였다. 하지만 국내 학술지에 발표된 단미제 중심의 실험 연구 현황은 총 7편뿐이었다. 2019년 5월에 발표된 Rabiei 등¹⁰의 연구에서는 파킨슨병의 치료에 사용할 수 있는 12가지 식물의 약리성분과 18가지 약초 추출물을 분석하여 보고하였다.

본 연구에서는 국내 및 중국 데이터베이스까지 검색 범위를 늘려 항산화 효과를 통한 신경 보호 효과를 확인한 in vivo 실험을 분석하였다. 최종적으로 총 82편의 연구를 분석하였고, 50종의 식물이 포함되었다. 분석한 논문 중 약재에 함유된 특정 성분을 이용한 연구는 총 26편이었고, 사용된 성분은 19가지로 확인되었다.

단일 약재 중 7편으로 가장 많은 연구가 수행된 Bacopa monnieri(워터히솝)는 항산화 효과뿐만 아니라 알츠하이머 치매의 기억력 저하를 개선시키고, 우울증 동물 모델에 경구복용 시켰을 때 우울증상을 개선시키는 효과도 보고되었다. 또한, 항염증 및 항균효과가 있는 것으로 알려져 있다105-108. 이는 기분장애, 자율신경장애, 수면장애와 같은 파킨슨병에 동반되는 비운동성 증상들을 완화시켜 환자들의 삶의 질 개선에도 도움이 될 수 있을 것으로 보인다.

다음으로 많이 검색된 세 종류의 약물은 차(녹차, 홍차), Centella asiatica, Withania somnifera이다. 녹차의 성분인 epigallocatechin-3-gallate(EGCG)는 암, 심혈관계 질환, 자가 면역 질환, 퇴행성 질환 그리고 간질환과 관련하여 지속적인 연구가 수행되고 있다. 그리고 항산화, 항염증, 항암효능과 신경보호효과가 보고되었다109. 홍차는 녹차와는 다르게 찻잎 발효 과정에서 생성되는 폴리페놀인 theaflavins이 풍부하다는 장점이 있으며, 이는 카테킨 중에서 가장 강력한 항산화제인 것으로 보고되었다110,111. 녹차와 홍차는 환자들이 쉽게 섭취할 수 있고, 복용해도 되는지, 얼마나 먹을 수 있는지 내원 시 궁금해 할 수 있는 부분이기에 연구 결과를 살펴 안내하기에 도움이 될 것으로 보인다. Centella asiatica(병풀)는 또한 피부치료제, 상처치료제, 기억력 증강제 및 강장제 등 다양하게 이용되고 있는 약용식물로서 국내에서도 의약품, 기능성 화장품 소재로 사용하기 위한 수요가 증가하고 있다112. Withania somnifera(인도인삼, 아슈와간다)는 기억력 저하, 우울증, 간질 및 신경 변성을 비롯한 많은 신경학적 질환을 치료하는 데 사용되어왔다113,114. 또한 뿌리 추출물에 항산화 효과와 노화 방지 및 항종양 특성을 갖는 것으로 알려져 있다115.

분석된 실험에 다빈도로 사용된 본초 분류를 보면 보익약(補益藥)과 청열약(淸熱藥)이 3종으로 가장 많았고, 활혈거어약(活血祛瘀藥)과 평간약(平肝藥)이 2종, 발산풍열약(發散風熱藥), 거풍습강근골약(祛風濕强筋骨藥), 온리약(溫裏藥), 공하약(攻下藥), 온화한담약(溫化寒痰藥) 등이 각각 1종씩 연구에 활용되었다. 파킨슨병을 風, 火, 痰, 瘀 및 心肝腎의 虛證의 병리를 바탕으로 간신음허(肝腎陰虛), 기혈양허(氣血兩虛), 담열내조(痰熱內阻), 기체혈어(氣滯血瘀) 등으로 변증을 나눠 보는데⁵, 다빈도 본초 분류와의 상관성도 확인할 수 있었다.

파킨슨병의 원인은 아직 정확하게 밝혀지지 않았지만, 환경적 요인과 유전학적 요소들의 상호작용에 의해 발병하는 것으로 보고되고 있다. 또한, 환경독소, 산화적 손상, 미토콘드리아의 기능 이상 및 염증 반응 등과 관련된 다양한 이론이 발표되고 있다116. 더불어 최근에는 파킨슨병의 발병원인과 도파민 신경 세포의 사멸기전에 관련된 인자들에 대한 연구와 파킨슨병을 예방하고 병의 진행을 완화시킬 수 있는 새로운 치료법 개발을 위한 연구가 이루어지고 있다117,118.

과량의 ROS는 다양한 기전을 통해 DNA 손상이나, 지질과산화, 단백질 변성 등을 일으키며119, 암, 뇌졸중, 노화, 심혈관 질환, 염증 등의 여러 가지 질병과 밀접한 연관을 갖는 것으로 알려져 있다120. 뇌 조직은 한번 손상되면 기능적인 회복이 어렵기 때문에 산화적 스트레스 상태를 유도하는 ROS 생성을 억제 또는 감소시키는 것은 치료에 중요하다121. CAT, GPx, SOD 등의 항산화 효소들의 발현 및 활성화 증가를 유도하여 치료에 이용해야 할 것이다. SOD는 superoxide anion을 H₂O₂로 전화시키는 효소이며, CAT는 H₂O₂를 H₂O와 O₂로 분해하여 무독화시켜 체외로 배설시키고, GPx는 CAT와 비슷한 역할을 한다122,123.

본 연구에서 분석한 실험 역시 파킨슨병의 산화적 손상에 대한 항산화 효과를 확인하기 위하여 SOD, CAT 및 GPx의 활성, ROS과 뇌 조직 중 LPO 함량 등을 이용하였다. 대다수의 연구에서 한약재 복용 이후 SOD, CAT, GPx의 활성도가 증가하였으며, LPO, TBARS, MDA는 감소함을 확인하였다.

한약재 복용과 파킨슨병 유발 약물 주입의 선후 순서와 상관없이 항산화 효과를 확인할 수 있었다. 한약재를 먼저 복용한 뒤 파킨슨병 유발하였을 때 보인 항산화 효과는 파킨슨병에 대한 예방적 효과로 생각해볼 수 있다. 파킨슨병을 유발한 뒤 한약재를 복용하게 했을 때 유발된 산화스트레스가 감소하고, 항산화 지표(SOD, CAT, GPx 등)가 상승함을 확인하여 파킨슨병에 대한 치료적 측면에서의 효과도 확인하였다. 즉, 확인된 실험 결과는 한약재(식물)가 가진 항산화 효과는 파킨슨병의 신경 퇴행 예방 및 치료에 활용될 가능성을 제시한다.

효과적인 복용 기간과 복용량을 분석한 결과, 한약재 복용 기간은 Table 4에서 확인한 바와 같이 다양하게 설정되어 정확한 기간을 제시하기는 어려웠다. 가장 효과적인 항산화효과를 얻기 위한 용량을 알기 위해서 복용량을 달리하여 결과를 비교한 연구가 43편이었다. 그 중 대부분의 연구에서 낮은 용량일 때보다는 높은 용량일 때 유의한 결과를 얻거나 더 나은 항산화 효과를 확인하였다. 하지만 한약재(식물)마다 동일한 용량을 사용하지 않아, 정확한 투여용량을 제시하기에는 어려움이 있다.

양약과 병용투여 또는 양약과 비교 연구를 통해서도 유의한 항산화 효과가 있음을 알 수 있었다. 신경퇴행성 손상을 지연시킬 수 있는 방법으로 항산화 효과가 있는 물질들의 병용 요법이 하나의 방법으로 소개되고 있는데 본 연구에서도 이를 확인할 수 있었다. 앞으로 실제 치료에 사용하기 위해서는 양약과 한약의 병용투여 시 어떤 결과를 보이는지도 체계적 연구가 필요할 것으로 보인다. 추출 방법 중 물과 에탄올을 이용한 방법이 각각 15편의 연구로 가장 많이 이용되었는데, 활용된 추출 방법을 통해 한약 치료를 하거나 한약제제를 만드는 데에 응용할 수 있을 것이다.

MPTP, 6-OHDA, rotenone 등을 사용하여 파킨슨병 병태를 유발하였고, 그 중 33편의 연구에서 MPTP를 이용하였다. 현재까지 MPTP의 신경독성을 완화시킨다고 알려진 것은 Vitamine E, allopurinol, selenium 등이 있으며, 주로 ROS를 제거하여 도파민성 신경세포 파괴를 완화하거나, 생체 내에서 MAO-B inhibitor로 작용하여 MPTP 대사를 저해시키는 기전으로 파킨슨병 치료에 활용되고 있다124,255. 본 연구에서 분석한 다양한 실험연구에서 확인했듯이 많은 한약재, 식물이 항산화 효과를 가지고 있으며, 항산화 효소들의 발현하여 ROS 생성을 억제 또는 감소시켜 신경퇴행성 손상을 지연시키는 치료로 충분히 사용가능할 것으로 보인다.

파킨슨병을 유발한 실험모델에 관한 연구의 실험 목적을 산화적 손상에 대한 항산화 효과, 세포에 대한 항염증 효과, 도파민 신경세포 보호효과, 세포 사멸에 대한 신경세포 보호 효과 등으로 분류할 수 있다⁹. 이번 연구에서 분석한 논문은 신경 보호 효과를 나타낼 수 있는 평가 지표 중 항산화 효과로 제한하였다. 육계126, 측백엽127 등 쉽게 접근 가능한 본초를 이용한 신경보호 효과에 대한 연구도 확인하였으나, 본 연구에서 설정한 기준에 맞지 않아 제외시켰다. 향후 항산화 효과를 비롯한 항염증, 도파민세포보호 효과 등 다방면의 치료 기전을 분석할 필요가 있을 것으로 보인다. 또한, 한약재 뿐 아니라 식품류 등을 포함한 연구가 지속적으로 이루어져 의료진이 치료 및 예방에 유용하게 활용할 수 있고, 파킨슨병 환자에게 실생활에 사용할 수 있는 식이 안내지침서 등의 기초자료를 만들어 파킨슨병의 증상 경감, 진행을 늦추는 치료 한약의 개발 및 임상 연구가 이뤄질 필요가 있다고 생각된다.

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