I. 서 론
지방간이란 지방이 간 조직에 과다하게 쌓여 간 무게의 5% 이상을 차지하는 경우를 말하며 주요 원인으로는 비만, 당뇨, 이상 지질혈증, Wilson’s disease, 음주, 약물, C형 간염 등이 있다1,2. 지방간은 크게 알코올성 지방간 질환과 비알코올성 지방간 질환으로 분류되는데, 그중 비알코올성 지방간 질환(Non-alcoholic fatty liver disease, 이하 NAFLD)은 알코올 섭취력이 없거나 경미한 환자에서 알코올성 간질환과 유사한 병리학적 소견을 보이는 질환이다3.
국내에서 건강검진 수진자를 대상으로 초음파 검사를 이용하여 진단한 NAFLD의 유병률은 2013년 경 약 16~33%로 집계되었다. 최근 비만 인구의 증가 및 서구화된 생활양식과 식습관의 확산에 따라 NAFLD의 국내 유병률이 계속 증가하고 있어 NAFLD에 대한 관심이 증가하고 있으며 만성 간질환의 중요한 원인 중 하나가 될 것으로 생각한다4-6.
NAFLD의 20%는 염증이 동반되는데 이를 비알코올성 지방 간염(Non-alcoholic steatohepatitis)이라고 하며, 이 중 약 25%는 간 섬유화(Liver fibrosis), 간경변(Liver cirrhosis)으로 진행하게 된다7.
이러한 변화를 억제하기 위한 NAFLD의 치료 방법으로는 운동 및 생활습관의 변화, 체중 감량 등이 있다. 약물 치료제로는 Insulin sensitizing agents, Lipid lowering agents, Antioxidants 등이 있으며, 최근에는 Farsenoid X receptor agonists인 Obeticholic acid와 Tumor necrosis factor-α(TNF-α) antagonist인 Pentoxifylline 등에 대한 임상 연구가 진행되고 있으나 양방에서는 아직 표준 치료제로 선정된 것은 없으며2,8 한방에서는 단일 약재와 복합약물로 나누어 관련 연구가 진행되고 있다. 단일 약재 실험으로는 昆布, 澤瀉, 山査, 枸杞子, 鬱金, 丹蔘, 茵蔯, 赤小豆, 冬瓜子, 藿香, 金錢草를 이용한 연구들이 보고되었으며 복합약물 실험으로는 소분청음, KH청간탕, 중만분소환에 대한 연구가 보고되었다9-16.
한의학에서 NAFLD는 “積聚”에 해당하며, 濕痰의 대사기능 실조로 발생한다고 할 수 있다. 크게 濕痰壅滯型, 熱毒內盛型 등으로 변증하여, 淸熱利濕, 健脾消導, 消痰除濕의 방법으로 치료한다17,18. “積聚”라는 것은 한의학적으로 濕痰이나 水毒으로 생각할 수 있다. 濕痰의 대사 기능을 회복시키는 방법으로는 하나는 祛濕, 祛痰之劑를 사용하여 체내의 濕痰 자체를 감소시키는 방법이 있고, 또 다른 하나는 利水 작용을 활성화하여 체액 순환 및 체내의 水濕 대사를 용이하게 하는 방법이 있다. 이는 위에서 언급한 “積聚”라는 것을 水毒으로 보고 水毒을 체외로 배출하는 利水 작용을 치법으로 하여서 濕痰의 대사기능을 회복시키는 것이다. 본 연구에서는 후자의 방법을 착안하여 利水 약재가 들어있는 한약을 통해 결과적으로 NAFLD를 치료하는데 도움이 될 것으로 판단하였다. 그런데 국내에서는 임상 연구나 실험 증례가 부족하여 한의학 관련 연구 성과를 확인하기 어려운데 반해, 중의학에서는 NAFLD에 관한 임상 데이터가 오랜 기간 축적되어 다수의 관련 문헌이 존재하며 최근 NAFLD에 대한 임상 연구가 활발하게 이루어지고 있는 실정이다.
따라서 저자는 최근 3년간 중의학 저널에 발표된 임상 논문을 분석하여 NAFLD에서 利水 약재가 포함된 한약의 효용성을 파악하고, 향후 국내에서 NAFLD에 대한 한약치료 연구의 기초를 마련하는데 도움이 되고자 본 연구를 시행하였다.
II. 연구대상 및 방법
1. 논문의 검색
논문의 검색은 대표적인 중국 논문 검색 사이트인 중국 지식기초시설 공정(中國知識基礎施設工程, http://www.cnki.net)의 CAJ(China Academic Journals)를 이용하였다. 논문 검색을 할 때에는 언어에 제한을 두지 않았고, 2018년 9월 10일 기준으로 발간된 논문 전체를 대상으로 검색하였다. 검색 범위는 Medicine & Public Health 내에서 Traditional Chinese Medicine, Traditional Chinese Medicinal Herbs, Combination of Traditional Chinese Medicine With Western Medicine으로 한정하였고, 검색식으로는 TI = ‘非酒精性脂肪肝’ AND (TI = ‘療效’ OR TI = ‘臨床’)을 일차적으로 사용하였다. 검색 조건에 대한 민감도와 특이도를 향상시키기 위해 ‘中藥’, ‘臨床随机對照試驗’의 검색어를 추가적으로 사용하였다. 최신의 치료방법과 연구 동향을 파악하기 위하여 2016년 1월부터 발표된 논문을 연구 대상으로 선정하였으며, 총 86개의 논문이 검색되었다.
2. 논문의 선별
검색된 논문의 제목과 초록을 검토하여, 1차적으로 제외를 한 뒤 이후 논문의 전문을 확인하여 NAFLD에 대한 논문을 선별하였다. 검색된 논문에서 利水 약재가 포함된 한약치료(탕약 및 한약제제)에 대한 무작위 대조 연구(Randomized controlled trials, RCT)만을 연구 대상으로 하였다. 본 연구에서 利水 약재에 대한 정의는 다음과 같이 하였다. 1) 본초학 교과서 의 利水渗濕藥 부분에 있는 약재. 2) 1)에 없는 약재인 경우 그 약재의 기재된 효능 중 ‘利水’와 관련된 용어가 명시되어 있는 경우(Appendix 1). 중복된 논문(1편), 초록을 확인할 수 없는 논문(1편), 실험 논문(6편), 임상증례가 없는 review 논문(9편), 양약 치료에 관한 논문(3편)을 1차적으로 제외하였으며, 논문 전문을 확인할 수 없는 경우(2편), 한약 처방 내용 등의 연구 내용 정보가 부족한 경우(3편), 한약 경구투여 치법이 아닌 다른 치료법을 사용한 논문(침 치료-2편, 전침 치료-2편, 이온삼투 요법-1편, 주사액 치료-2편, 연고 치료-2편, 혈위 접착 치료-1편, 복부 마사지-1편, 뜸 치료 병용-1편)(12편), RCT가 아닌 논문(3편), NAFLD 이외의 질환과 병발된 경우(1편), 치료한약 중 利水 약재가 포함되어 있지 않는 경우(6편)를 2차적으로 제외하였다. 총 47개의 논문을 제외하고 39편을 최종 연구 대상으로 선정하였다(Fig. 1).
3. 자료의 정리
선별된 논문 39편은 모두 무작위 대조 연구(Randomized controlled trials, RCT)였으며 연구 대상의 숫자, 연구목적, 치료방법, 변증 분류, 치료기간, 평가 방법 및 치료 결과를 요약하였다(Table 1).
Table 1
Clinical Studies about Inducing Diuresis Herbal Medicine for NAFLD
| First author (year) | Sample size |
A : Treatment group B : Control group |
Treatment duration |
1. Treatment effective rate 2. Liver fuction test 3. Serum lipid test 4. Radiological examination 5. Symptoms comparison 6. Others |
|---|---|---|---|---|
| Li19(2018) | 120 |
26~63 (44.50±12.12) ys A : n=40, Huayutongluo-tang (化痰通絡湯加減) B1 : n=40, PPC B2 : n=40, Vitamin E tablet |
2 ms | 1. A : 87.5% B1 : 62.5%* B2 : 60.0%* |
|
|
||||
| Li20(2018) | 300 |
A : n=150, 42.45±8.32 ys, Yiganbao-keli (益肝寶顆粒) B : n=150, 44.48±9.67 ys, Qianggan capsule (强肝膠囊) |
3 ms |
1. A : 88%† B : 74% 2. (1)† (2)† (4)† 3. (1)† (2)† (3)† (4)† |
|
|
||||
| Ma21(2018) | 84 |
25~70 (40.2±10.5) ys A : n=42, Wuling-san (五苓散) B : n=42, PPC |
3 ms |
1. A : 81%* B : 69% 2. (1)* (2)* 3. (1)* (2)* 6. Leptin*, Adiponectin*, HOMA-IＲ* |
|
|
||||
| Mo22(2018) | 120 |
Dampness and heat (濕熱) A : n=60, Huanglian Wendan-tang (黃連溫膽湯) B : n=60, Silibinin capsule |
2 ms | 6. Control attenuation parameter (CAP)* |
|
|
||||
| Fei23(2018) | 120 |
A : n=60, 22~60 (55.08±4.85) ys Wenyangtongluozhou-fang (溫陽通絡祛濁方) B : n=60, 24~61 (56.18±5.01) ys Simvastatin tablet + Silybin meglumine tablet |
60 ds |
1. A : 90%* B : 75% 2. (1)* 3. (1)* (2)* (3)* (4)* 4. (1)* (2)* 간 CT *비 CT 간/비 CT* 5. 乏力* 腹脹* 脇痛* 肥胖* 神疲* |
|
|
||||
| Shi24(2018) | 120 |
Internal resistance of phlegm dampness (痰濕內阻) A1 : n=40 38.65±12.02 ys BT + Sheyaoyanfangjiangzhibaogan-yin (畲藥驗方降脂保肝飲加减) A2 : n=40 42.43±9.71 ys BT + Sheyaoyanfangjiangzhibaogan-yin (畲藥驗方降脂保肝飲加减) + Vitamin E tablet B : n=40 41.58±10.52 ys, BT |
8 ws |
1. A1 : 77.50%† A2 : 77.50%† B : 42.50% 2. (1)* (2)† (3)* (4)* 3. (1)† (2)† (3)* (4)† 4. (1)† 6. BMI† TCM syndrome score† |
|
|
||||
| Wang25(2018) | 84 |
A : n=42, 23~68 (43.28±6.35) ys Phlegm-dampness stasis and resistance (痰湿瘀阻) BT + PPC + Wuling-san (五苓散加味方) B : n=42, 21~65 (43.19±6.44) ys, BT + PPC |
3 ms |
1. A : 88.10%* B : 66.67%* 2. (1)* (2)* (3)* (4)* 3. (1)* (2)* 6. BMI* |
|
|
||||
| Zhang26 (2018) | 98 |
A : n=49, 20~62 (41.86±3.13) ys, Ganzhiqinggao-fang (肝脂淸膏方) B : n=49, 18~63 (41.28±3.17) ys, Atorvastatin calcium tablet |
2 ms |
1. A : 93.88%* B : 77.55%* 2. (1)* (2)* (3)* (4)* (5)* 3. (1)* (2)* (3)* (4)* |
|
|
||||
| Zhao27 (2018) | 100 |
A : n=50, 25~58 (47.23±3.46) ys Western medicine routine treatment + Yinchenhao-tang (茵陳蒿湯加減方) B : n=50, 27~60 (48.22±5.45) ys Western medicine routine treatment |
24 ws |
1. A : 96%* B : 88%* 2. (1)* (2)* 3. (1)* (2)* (3)* (4)* 4. (2) 6. FBG* HbA1c* UA* |
|
|
||||
| Zhou28 (2018) | 45 |
A : n=24, 23~55 (42.3±3.21) ys, Huoxuejiangzhi-fang (活血降脂方) B : n=21, 22~58 (44.6±4.8) ys, Xuezhikang Capsule (血脂康膠囊) |
3 ms |
1. A : 86.96%* B : 57.14% 2. (1)* (2)* (4)* 3. (1)* (2)* (3)* 4. (2) 간 CT* 비 CT* 간/비 CT* |
|
|
||||
| Cui29(2018) | 50 |
A : n=25, 22~65 ys Internal resistance of phlegm dampness (痰湿内阻) Erchen-tang (二陳湯加味) B : n=25, 23~64 ys, Yishanfu capsule (易善復膠囊) |
4 ws |
1. A : 84%* B : 60% 2. (1)* (2)* 3. (1)* (2)* 5. 肝區疼痛 腹脹† 乏力† 便溏† |
|
|
||||
| Tao30(2017) | 78 |
A : n=39, 25~65 (44.86±6.21) ys Suxiaojiangzhishugan-tang (速效降脂舒肝湯) B : n=39, 28~64 (44.78±6.16) ys, PPC |
24 ws |
1. A : 76.92%* B : 48.72%* 2. (1)† (2)† (4)† (5)† 3. (1)† (2)† (3)† (4)† 4. (1)* (2) - 간/비 CT* 6. LN† HA† PCIII† IV-C† |
|
|
||||
| Lu31(2017) | 48 |
A : n=24, 45~65 ys, Silibinin + TCM B : n=24, 44~64 ys, Silibinin |
3 ms |
1. A : 87.5%* B : 62.5%* 2. (1)* (2)* (4)† |
|
|
||||
| Lu32(2017) | 248 |
A : n=124, (42.18±11.65) ys, BT + Xiaozhiqinggan-tang (淸肝消脂方) Internal resistance of phlegm-dampness (痰濕內阻) B : n=124, (43.19±6.44) ys, BT |
8 ws |
1. A : 90.32%* B : 68.55% 2. (1)* (2)* (3)* 3. (1)* (2)* (3)* (4)* 6. TCM syndrome score* |
|
|
||||
| Li33(2017) | 94 |
A : n=47, 37~57 (46.02±5.72) ys, Jieyushugan-tang (解鬱疏肝湯) B : n=47, 35~58 (44.71±6.59) ys, Dangfei Liganning tablet (當飛利肝宁片) |
12 ws |
2. (1)* (2)* (3)* (4)* 3. (1)* (2)* (3)* (4)* 6. IL－6* TNF－α* TGF－β1* |
|
|
||||
| Fu34(2017) | 62 |
30~60 ys A : n=31, Wendan-tang (溫膽湯加減) Phlegm dampness (痰濕) B : n=31, Xuezhikang (血脂康) |
12 ws |
1. A : 80%* B : 67%* 3. (1)† (2)† (3)* (4)* 4. (1)* 6. TCM syndrome (phlegm dampness) score† |
|
|
||||
| Wang35 (2017) | 60 |
A : n=30, 22~70 (43.6±8.8) ys, Ruangan-jian (軟肝煎) B : n=30, 24~67 (41.5±8.2) ys, PPC |
12 ws |
1. A : 86.7% B : 73.3% 2. (1)* (2)* (4)* 3. (1)* (2)* 4. (1)* |
|
|
||||
| Zhang36 (2017) | 120 |
A : n=60, 20~55 (36.4±7.5) ys, Tiaozhiligan-tang (調脂理肝湯) B : n=60, 19~56 (35.3±6.7) ys, Silibinin capsule + Hugan tablet (護肝片) |
3 ms |
2. (1)† (2)† (4)* 3. (1) (2)* (3) (4) 5. (1) - 乏力† 腹脹† 納差 肝區疼痛† 大便不暢 苔膩† |
|
|
||||
| Zhou37 (2017) | 126 |
A : n=66, 22~55 (32.3±1.21) ys Huoxuejiangzhi-fang (活血降脂方煎劑) B : n=60, 21~54 (31.4±1.8) ys, Xuezhikang (血脂康) |
3 ms |
1. A : 92.42%* B : 78.33%* 2. (1)† (2)† (4)† 3. (1)* (2)* (3)* |
|
|
||||
| Chen38 (2017) | 70 |
A : n=35, (50.7±7.1) ys, Yinqinqinggan-tang (茵芩淸肝湯加減方) B : n=35, (49.9±8.2) ys, Reduced glutathione |
1 m |
1. A : 91.5%* B : 71.4%* 2. (1)* (2)* (3)* (4)* (5)* (6)* 3. (1)* (2)* (3) (4) 5. 嘈雜泛酸* 脇肋脹痛* 納差* 腹脹* 神疲乏力* 脈象* 惡心嘔吐* 舌象* 便溏或便秘* 口乾口苦* 6. IL－6* TNF－α* |
|
|
||||
| Cai39 (2017) | 124 |
A : n=62, 22~70 (45.3±11.2) ys Two Chen Four Ingredients Decoction (二四物湯加減) + Vitamin E + Dongbao Pill B : n=62, 24~69 (46.4±9.0) ys, Vitamin E + Dongbao Pill |
3 ms |
1. A : 85.5%† B : 66.1%† 2. (1)† (2)† 3. (1)† (2)† 4. (1)* 5. 乏力* 納差* 腹脹† 肝區隱痛† |
|
|
||||
| Li40(2017) | 85 |
24~55 (41.2) ys A : n=44, Shugan Xiaopi granules (舒肝消癖顆粒) B : n=41, Compound glycyrrhizin tablets |
3 ms |
1. A : 88.6%† B : 70.7% 2. (1)† (4)† 3. (1)† (2)† 4. (1) 5. 肝區不适 乏力 |
|
|
||||
| Gan41(2016) | 90 |
A : n=45 20~65 (38.2) ys Huoxuehuagan-jian (活血化肝煎) Phlegm-stasis accumulation (痰瘀互結) B : n=45, 22~67 (37.6) ys, PPC |
3 ms |
1. A : 91.1%* B : 73.3% 2. (1)* (2)* (4)* 3. (1)* (2)* 6. BMI* |
|
|
||||
| Gui42(2016) | 82 |
A : n=42, (41±16.6) ys, Qishuqingzhi-tang (枳朮淸脂湯) B : n=40, (40±15.2) ys, Kaixilai tablet (凯西莱片) |
6 ms |
1. A : 88.1%* B : 65.0% 2. (1)* (2)* (4)* 3. (1)* (2)* 4. (1)* |
|
|
||||
| Yan43(2016) | 67 |
A : n=34, 42~68 (49.27±10.16) ys Huatanjiangzhi-yin (化痰降脂飮) B : n=33, 41~69 (48.86±9.87) ys, Dongbao liver Thai tablets (东寶肝泰片) |
3 ms |
1. A : 94.12%* B : 69.70% 2. (1)* (2)* (4)† 3. (1)* (2)* (3)* (4) |
|
|
||||
| Liu44(2016) | 90 |
A : n=45, 30~50 (40.0±1.5) ys Huoxuejiangzhuo-fang (活血降濁方) B : n=45, 28~50 (39.0±1.5) ys, Glucurolactone tablet |
3 ms |
1. A : 86.67%† B : 58.20% 2. (1)* (2)* (4) 3. (1) (2)* 5. 乏力* 食欲減退* 腹脹* 精神疲乏* 脇痛* 口苦 尿黃 |
|
|
||||
| Ma45(2016) | 80 |
A : n=40, 26~51 ys, Jianpihuzhi-fang (健脾抑脂方) B : n=40, 24~50 ys, Lipid tablet |
3 ms |
2. (1)* (2)* (4)* 3. (1)* (2) (3) (4)* 4. (1)* |
|
|
||||
| Wan46(2016) | 110 |
A : n=55, 22~55 (31.7±1.32) ys Jianpishuganhuoxue decoction (健脾疏肝活血中藥煎劑) B : n=55, 20~54 (30.5±1.70) ys Xuezhikang capsule + FuFang Yiganling tablet (血脂康胶囊 + 益肝靈片) |
3 ms |
1. A : 92.73%* B : 72.73%* 2. (1)* (2)* (4)† 3. (1) (2) (3) |
|
|
||||
| Shi47(2016) | 112 |
A : n=55, 32~72(46±2.5) ys Qingganqushihuoxue decoction (淸肝祛濕活血方) B : n=57, 30~71 (45±2.3) ys, PPC |
2 ms |
1. A : 100%* B : 80.70% 2. (1)* (2)* 3. (1)* (2)* (3)* 5. 右脋脹痛* 脘腹痞滿 口乾口苦* 6. FPG FINS* HOMA-IR* BMI* waistline* |
|
|
||||
| Xu48(2016) | 120 |
A1 : n=30, Liver stagnation and spleen deficiency, phlegm-dampness blockage (肝鬱脾虛, 痰濕阻滞) A2 : n=30, Damp － phlegm and blood stasis, stagnation of heat (痰阻血瘀, 濕鬱化熱) A3 : n=30, Damp stagnation and blood stasis, deficiency of liver Yin (濕鬱血瘀, 肝陰不足) Danshao Shugan Granule (丹芍疏肝顆粒) B : n=30, Rosiglitazone tablet |
3 ms |
2. (1)* (2)* (4)* 3. (1)* (2)* 4. (1) 6. GLU* FINS* HOMA-IR* |
|
|
||||
| Yang49 (2016) | 60 |
A : n=30, (46.21±6.32) ys, Chaihuxiaozhi-fang (柴胡消脂方) Qi stagnation blood stasis (氣滞血瘀) B : n=30, (45.48±6.11) ys, Simvastatin tablet |
3 ms |
1. A : 90%* B : 70% 2. (1)* (2)* 3. (1)* (2)* 4. (2)* |
|
|
||||
| Yang50(2016) | 90 |
A : n=45, Qingzhihuayu-tang (淸脂化瘀湯) + Simvastatin tablet B : n=45, Simvastatin tablet |
2 ms |
1. A : 84.4%* B : 66.7% 2. (1)* (2)* (4)* (5)* 4. (1)* |
|
|
||||
| Wang51(2016) | 124 |
A : n=62, 32~56 (46±1.9) ys Qingganhuazhuo-tang (淸肝化濁湯加減) + Niacin tablet, Vitamin C tablet B : n=62, 30~58 (45±2.7) ys, Niacin tablet, Vitamin C tablet |
3 ms |
1. A : 76.9%* B : 60.0%* 3. (1)* (2)* (3)* (4)* |
|
|
||||
| Wang52 (2016) | 62 |
A : n=31, (46.3±9.2) ys Shuganxiaozhi-fang (疏肝消脂方) + PPC + Fenofibrate tablet B : n=31, (48.0±8.4) ys, PPC + Fenofibrate tablet |
3 ms |
1. A : 90.3%* B : 71.0% 2. (1) (2) 3. (1)* (2)* |
|
|
||||
| Wang53(2016) | 60 |
A : n=30, 30~79 (43) ys, Jiangzhihugan-tang (降脂護肝湯) B : n=30, 27~75 (45) ys, Hedan-pian (荷丹片) |
3 ms |
1. A : 83.3%* B : 76.7% 2. (1)* (2) 3. (1) (2) 4. (1)* 5. 肝區疼痛 乏力嗜睡 腹脹納差 肝腫大 舌脈象 |
|
|
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| Zhang54 (2016) | 102 |
A : n=51, 27~63 (43.39±10.5) ys Liver stagnation spleen deficiency (肝鬱脾虛) BT + Jianpishuganjiangzhi Decoction (健脾疏肝降脂方) B : n=51, 23~55 (42.45±7.62) ys, BT + Xuezhikang Capsule (血脂康胶囊) |
8 ws |
1. A : 78.4%* B : 54.9%* 3. (1) (2) (3) (4) 4. (1) 5. 脋肋疼痛 腹脹 倦怠乏力 食欲不振 抑鬱煩悶 嗳氣 腹痛欲瀉 大便便溏 舌質 舌苔 脈象 6. TCM syndrome score* |
|
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| Ding55 (2016) | 80 |
A : n=40, (37.52±10.41) ys, Shuganjianpi-san granules (疏肝健脾散顆粒劑) Liver stagnation spleen deficiency (肝鬱脾虛) B : n=40, (36.18±9.76) ys, Placebo (flour based) |
10 ws |
2. (1)* (2)† (4)* 3. (1)* (2)* (3) (4) 5. 脋肋脹痛† 脘腹脹滿†口乾口苦† 肢体困重† 舌苔黃膩† 6. TCM syndrome score†, BMI, SF-36 quality of life score* |
|
|
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| Zhou56 (2016) | 80 |
26~62 (43.91) A : n=40 Liver stagnation spleen deficiency and Phlegm-stasis accumulation (肝鬱脾虛兼痰瘀互結) Fuganxiaozhi-tang (復肝消脂湯) + PPC, vitamins, essential amino acids, atorvastatin calcium tablets B : n=40 PPC, vitamins, essential amino acids, atorvastatin calcium tablets |
3 ms |
1. A : 95.0%* B : 85.0% 2. (1)* (2)* 3. (1)* (2)* (4)* 4. (1)* |
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| Pan57 (2016) | 60 |
50~72 (61.2) A : n=30, (37.52±10.41) ys, Jiangzhiyanggan-tang (降脂養肝湯) Phlegm-stasis accumulation (痰瘀互結) B : n=30, (37.52±10.41) ys, Xuezhikang (血脂康) |
60 ds | 1. A : 86.67%* B : 77.33%* |
d : day, w : week, m : month, BT : basic treatment (exercise, diet), PPC : polyene phosphatidylcholine
Liver fuction test : (1) ALT, (2) AST, (3) ALP, (4) GGT, (5) TBIL, (6) DBIL
Serum lipid test : (1) TC, (2) TG, (3) LDL, (4) HDL
Radiological examination : (1) B-mode (Brightness-mode) ultrasound score, (2) CT score
4. 비뚤림 위험 평가
두 명의 연구자가 최종 선정된 39건의 RCT 문헌들을 대상으로 코크란 비뚤림 위험(Cochrane’s Risk of Bias, RoB) 평가표를 사용하여 비뚤림 위험 평가를 시행하였다. 비뚤림 위험 평가 항목에는 무작위 배정 순서 생성, 배정 순서 은폐, 연구 참여자, 연구자에 대한 눈가림, 결과평가에 대한 눈가림, 불충분한 결과 자료, 선택적 보고, 그 외 비뚤림 총 7가지가 있으며, 비뚤림 위험이 큰 경우에는 ‘높음(High risk of bias)’, 적은 경우에는 ‘낮음(Low risk of bias)’, 판단하기 어려운 경우에는 ‘불확실(Unclear risk of bias)’로 표기하였다. 비뚤림 위험 평가 과정에 있어 의견 불일치가 발생한 경우에는 제 3의 다른 연구자와 함께 재논의 하였다.
5. 통계 분석
최종 문헌 선정 결과 치료 여부를 통해 계산한 치료 유효율(Treatment effective rate)을 이분형 변수로, 간 기능 수치 중 ALT를 연속형 변수로 간주하여 메타분석을 수행하였다. 이분형 변수는 비교 위험도(Relative Risk, RR), 연속형 변수는 평균차이(Mean Difference, MD)를 활용하였다. 이질성 평가(Heterogenity test)를 수행하여 연구결과에 의미 있는 차이의 여부를 평가하였다. I2와 Cochrane Q-검사를 활용하여 이질성을 평가하였으며, I2가 50% 이상이거나 Cochrane Q-검사의 결과가 p<0.1인 경우 이질성이 있다고 평가하였다. 통계적으로 유의미한 이질성이 발견되는 경우 변량효과모형(Random-effects model)을 활용하였으며 그렇지 않은 경우 고정효과모형(Fixed-effect model)을 활용하였다. 결과는 숲 그림(forest plot)과 MD, RR의 점 추정치와 그 신뢰구간으로 제시하였다. MD와 RR의 경우 p<0.05인 경우 통계적으로 유의미하다고 간주하였다. 모든 분석은 R-studio version 1.1.463의 “meta”패키지를 활용하였다.
III. 결 과
3. 연구목적
양약 치료와 비교한 논문이 16편, 한약제제 치료와 비교한 논문이 11편, 양약과 결합하여 치료를 비교한 논문이 8편, 한약제제와의 결합하여 치료를 비교한 논문이 1편, 기타 3편이었다. 기타 치료의 내용으로는 양약과 한약제제와의 결합된 치료와의 비교, Placebo 투여 치료와의 비교, 기본 식이 및 운동치료(Basic Treatment - Diet, Exercise)와의 비교가 각 1편씩 이었다(Table 2).
4. 치료방법
선별된 논문들 중 대부분의 논문에서 탕약 치료를 대상으로 하였고(34편), 5편의 논문에서 한약제제(과립제)를 대상으로 하였다. 탕약은 연구 대상의 증상에 따라 기본 처방에 약재를 加減하는 경우의 논문들도 있었는데, 피험자들에 따라 개별적으로 호소하는 증상들이 다양하기 때문에 이에 따라 기본 처방에 추가적으로 증상과 관련된 약재가 加減되었다. 하지만 본 연구에서는 기본 처방만을 분석하기로 하였다. 약재의 경우 澤瀉가 25회로 가장 많이 사용되었고, 丹蔘, 山査가 각각 24회, 茯苓이 21회, 柴胡, 決明子가 각각 20회 사용되었다(Table 3).
Table 3
Frequency of Herbs in Prescription
기본 처방 구성 약재 중에서 利水 약재가 차지하는 비율을 확인해 보기 위해 논문 중에서 약재의 용량이 나와 있는 32개의 논문을 분석하였고, 각 처방 구성 약재들 중에서 利水 약재가 차지하는 비율을 알아보았다. 기본 처방 구성에서 利水 약재의 비율을 평균 19.46%였다(Table 4).
5. 변증 분류
선별된 논문 중에서 13편의 논문22,24,25,29,32,34,41,48,49,54-57에서 변증이 기재되었다. 동일한 논문에서 변증이 여러 가지가 기재되어 있는 경우 각각 다른 변증으로 판단하였다. 분석 결과 총 19개의 변증이 나왔다. 변증의 어구가 다르지만 그 의미가 비슷한 변증은 같은 범주로 묶어서 분석한 결과, 담습조체(痰濕阻滞)가 6회, 담조혈어(痰阻血瘀), 간울비허(肝鬱脾虛)가 각각 4회 나타났다. 그 외에 습울화열(濕鬱化熱), 습울혈어(濕鬱血瘀), 간음부족(肝陰不足), 기체혈어(氣滞血瘀) 등의 변증이 있었다(Table 5).
Table 5
The Frequency of TCM Pattern Identification
6. 치료기간
3개월 동안의 치료가 20편(51.28%)으로 가장 많았고, 2개월 동안의 치료가 5편(12.82%), 8주간, 12주간 동안의 치료가 각각 3편(7.69%)이었다(Table 6).
7. 치료 결과의 평가
치료 결과를 여러 가지 요소들로 평가하였는데, TC, TG, LDL, HDL 등의 혈청지질 수치로 평가한 것이 34편(87.18%), 간 기능 평가(ALT, AST, ALP, GGT 등)와 치료 유효율로 평가한 것이 33편(84.62%), 간 B-mode(Brightness mode) 초음파, 간 전산화 단층촬영(CT) 등의 검사를 통해 NAFLD의 치료를 평가한 것이 17편(43.59%), NAFLD에 관한 증상들을 토대로 비교평가한 것이 11편(30.77%), 기타 다른 지표들을 사용하여 평가한 것이 15편(38.46%)이었다(Table 7).
8. 비뚤림 위험 평가
(1) 무작위 배정 순서 생성(Random Sequence Generation)
Low risk는 14편(35.90%)으로 난수표를 사용한 연구가 11편, 컴퓨터 프로그램을 사용한 연구가 2편, 복권 형식을 사용한 연구가 1편이었다. High risk는 1편(2.56%)으로 치료군을 변증에 따라 다시 나누는 과정에서 임상가에 의한 판단 개입의 가능성이 있다고 보고 High risk로 판단하였다. Unclear risk는 나머지 24편(61.54%)으로 무작위 배정 방법에 대한 언급은 없고 무작위로 치료군과 대조군을 나누었다는 설명만 있었다.
(2) 배정 순서 은폐(Allocation Concealment)
최종 선정된 39개의 모든 문헌에서 배정 순서 은폐에 관한 언급이 없거나 판단의 근거가 부족하여 모두 Unclear risk로 분류하였다.
(3) 연구 참여자⋅연구자에 대한 눈가림(Blinding of Participants and Personnel)
최종 선정된 39개의 모든 문헌에서 연구 참여자와 연구자에 대한 눈가림에 대한 언급이 없거나 판단의 근거가 부족하여 모두 Unclear risk로 분류하였다.
(4) 결과 평가에 대한 눈가림(Blinding of Outcome Assessment)
최종 선정된 39개의 모든 문헌에서 결과 평가 눈가림에 대한 언급이 없어서 모두 Unclear risk로 분류하였다.
(5) 불충분한 결과 자료(Incomplete Outcome Data)
Low risk는 30편(76.92%)으로 30편 모두 결측치가 없고, 결과 평가 전후의 피험자 수가 동일하였다. High risk는 4편(10.26%)으로 문헌상에서 피험자 수의 오타로 인해 결과에 유의한 영향을 미칠 수 있는 경우가 2편, 치료군과 대조군의 수의 변동으로 인해 결괏값에 대해 유의한 영향을 미칠 수 있는 경우가 1편, 평가 전후 피험자의 탈락 등으로 인한 피험자 수의 변화로 인해 결과에 유의한 영향을 미칠 수 있는 경우가 1편이었다. Unclear risk는 5편(12.82%)으로 5편 모두 평가 결과에 관한 결측에 대한 이유가 언급되지가 않았다.
(6) 선택적 보고(Selective Reporting)
최종 선정된 39개의 모든 문헌에서 프로토콜 및 사전 계획에 관한 언급이 없었기 때문에 Unclear risk로 분류하였다.
(7) 그 외 비뚤림(Other bias)
Unclear risk는 13편(33.33%)으로 증상을 점수화하는 과정에서 발생할 수 있는 잠재적 비뚤림 위험이 7편, 변증을 점수화하는 과정에서 발생할 수 있는 잠재적 비뚤림 위험이 4편, 치료군과 대조군의 n 수에 대한 불균등한 군 배정으로 인한 잠재적 비뚤림 위험이 1편, 평가 결괏값에 관한 잠재적 비뚤림 위험이 1편이었다. High risk는 2편(5.13%)으로 2편 모두 문헌 내 피험자 n 수에 관한 오타가 있어서 High risk로 판단하였다. 그 외 나머지 24편(61.54%)의 연구에서는 추가적인 비뚤림의 가능성이 보이지 않아 Low risk로 판단하였다.
IV. 고 찰
본 연구에서는 NAFLD의 利水 약재 포함 한약 치료의 효과에 대한 정보를 얻고자 하여, CAJ 검색을 통해 2016년 1월 이후 출판된 최근 3개년 동안의 중국 임상 논문 39편을 분석하였다.
연구 목적에 따라서 논문들을 분류해 보면 양약 치료와 비교한 논문이 16편이었는데, 이 치료방법을 자세히 분석해보면 치료군에는 한약 치료만 시행하고, 대조군에는 Polyene phosphatidylcholine (PPC), Vitamin E, Simvastatin 등을 투여해서 치료를 한 경우가 많았다. 한약제제와의 비교를 한 논문은 11편이었는데, 이를 분석해보면 치료군에는 역시 한약만을 투여하고, 대조군에는 Xuezhikang(血脂康), Silibinin 등을 투여하여 치료하였다. 또한 기본적으로 모든 피험자에게 양약 또는 한약제제를 동일하게 투약하고 치료군에만 추가적으로 한약을 투약한 경우의 논문은 9편이었는데 1편을 제외한 8편의 논문은 양약을 모든 군에 동일하게 투약한 경우였다.
대조군으로 사용되는 치료제 중 양약에서는 주로 Polyene phosphatidylcholine(PPC)가 많이 사용되는데 PPC는 대두에서 추출되며 불포화 지방산이 풍부하여서 다양한 간장 질환의 병리학적 치료에 널리 사용하는 물질이다58. 다음으로 다용되는 Vitamin E, Glutathione 등은 항산화 효과를 통해 산화 스트레스를 감소시켜서 간의 염증을 줄여주는 데 사용한다59,60. 이외에도 Simvastatin 같은 Statin 계열의 약물도 많이 사용하는데 이 약물의 효능은 지질을 강하 시켜서 NAFLD의 원인 질환인 고지혈증을 예방하는 것이다61.
한약제제에서는 Xuezhikang(血脂康)과 Silibinin 등이 주로 사용되는데, Xuezhikang(血脂康)은 Isoflavones과 Lovastatin 등을 포함하고 있는 콜레스테롤 추출물로 Statin에 의해 유도된 것과 유사한 지질 강하 효과를 나타낸다62,63. Silibinin은 Milk thistle plant (Silybum marianum)의 주요 활성 성분으로 지질 산화를 방지하여 항산화 작용을 이끌어 내면서 콜레스테롤 수치를 경감시켜 주고, insulin 저항성을 낮춰준다. 이러한 효능으로 인해 Silibinin은 NAFLD뿐 아니라 간경화나 만성 간염 등 간장질환의 대표적인 치료제로 사용되어 왔다64-66.
총 39편의 논문 중 기본 처방을 기준으로 하고 피험자가 호소하는 증상에 따라 약재를 加減 하여 투여한 논문은 11편이었다. 또한 투여되는 한약처방이 탕제인 것이 34편이었고, 나머지 5편은 과립제 형태였다. 과립제 형태의 논문들은 처방 구성에서 약재 구성 용량까지는 나오지 않은 것이 대부분이었고, 탕제 형태의 모든 논문에서는 처방 구성에서 약재 구성 용량까지 기재되어 있었다.
사용된 처방 구성을 살펴보면 가장 다용된 약재는 澤瀉였고, 그다음으로 丹蔘, 山査, 茯苓, 柴胡, 決明子 순이었다. 澤瀉는 濕熱을 없애주고, 利尿 작용을 개선하는 약재로 利水之劑의 대표적인 약이라고 할 수 있다. 장 등67은 澤瀉와 관련된 연구들을 질환을 중심으로 분석한 결과, 이뇨효과, NAFLD, 고지혈증 등 순으로 활발한 연구 및 성과를 보인다고 하였다. 丹蔘은 活血祛瘀, 調經止痛, 凉血消癰 하는 효능이 있어서 전반적인 血證에 다용된다. 박 등68은 丹蔘이 뇌조직 출혈에 대해 유의한 효과가 있다고 하였고, 김 등69은 丹蔘이 심혈관계 질환과 더불어 고지혈증의 예방과 치료에 활용할 수 있다고 하였다. 山査는 消食健胃, 行氣散瘀 하는 효능이 있어서 특히 단백질 소화를 촉진하고 이러한 기능을 토대로 심혈관계 질환인 죽상동맥경화증 등에도 사용될 수 있다. 이 등70은 山査가 HDL-cholesterol을 상승시키며 지질과산화물을 감소시켜 심혈관계 질환 중 하나인 동맥경화증을 예방할 수 있다고 하였다. 茯苓 역시 利水 작용이 있는 약재로 利水渗濕, 健脾寧心 하는 효능이 있어서 모든 水腫脹滿, 痰飮內停證에 사용할 수 있다. 윤 등71은 茯苓 추출물이 혈중 지질 농도를 감소시켜 비만예방 및 비만 개선의 효과가 있다고 하였다. NAFLD 치료 처방의 구성을 분석해보면 지방간을 濕痰으로 보고 이를 감소시킬 수 있는 약재를 주로 구성한 것으로 보인다. 이 연구의 주제인 利水 약재를 중심으로 더 살펴보면 다빈도 약재 중에서는 澤瀉(25회)와 茯苓(21회)이 이에 해당되고, 이어서는 茵蔯蒿(7회) 순이었다. 처방 구성의 다빈도 약재들과 다용 利水 약재들 중 겹치는 약재들로는 澤瀉, 茯苓 등이 있다. 이러한 약재들을 잘 연구하고 응용한다면 추후 NAFLD의 증상들을 경감시키는데 利水 약재 포함 한약이 도움이 될 것으로 사료된다. 또한, 다빈도 약재 중에서 利水 약재뿐만 아니라 다른 효능을 가진 약재도 있는 것으로 보아 NAFLD의 치료에 있어서 濕痰이나 지방을 감소시키는데 利水 약재의 사용과 더불어서 活血祛瘀, 行氣散瘀, 疏肝解鬱, 平肝潛陽 등의 효능을 지닌 약재들의 사용도 중요한 것이라고 생각한다72.
치료 결과를 분석하는데 사용된 지표는 논문들마다 동일하지는 않았으나 대부분은 치료 유효율, 혈청지질검사, 간 기능검사 지표를 많이 사용하였다. 치료 효과를 분석할 때 치료 유효율로 평가한 논문은 총 33편이었으며 치료 유효율은 76.9~100%였다. 치료 유효율을 구하기 위해서는 치료 후 증상의 완화 정도, 간 기능 수치와 혈청 지질 수치의 회복 정도, 영상학적 검사(초음파, CT) 결과를 통한 지방간의 크기 변화 정도 등을 구간별로 등급화하여 피험자들을 治癒(Cure), 顯效(Markedly effective), 有效(Effective), 無效(Invalid)로 나누는 과정이 필요하다. 이후 치료 유효율은 다음과 같은 공식에 의해 산출된다. [치료 유효율(%)=(‘治癒’ n 수+ ‘顯效’ n 수+‘有效’ n 수)/각 군별 총 n 수*100(%)] 대조군이 모두 설정된 33편의 논문 중 1편35을 제외한 32편에서 치료 후 대조군에 비하여 유의하게 높은 것으로 나타났다(p<0.05).
혈청지질검사는 주로 TC, TG, LDL, HDL 등의 항목들이 치료 결과를 분석하는데 이용되었는데 이외에도 TBIL, DBIL을 결과 비교의 도구로 사용한 논문도 있었다. 대조군이 설정된 34개의 논문에서 치료 이후 대조군에 비해 혈청지질 수치가 유의하게 개선되었다(p<0.05).
간기능검사에는 주로 ALT, AST, ALP, GGT 등이 치료 결과를 분석하는 항목으로 사용되었는데, 대조군이 설정된 33개의 논문 중 대부분의 논문에서 치료 이후 대조군에 비하여 간 기능 수치가 유의하게 개선된 것이 관찰되었다(p<0.05).
이외에 영상 의학적 지표가 있는데 주로 간 B- mode 초음파나 간 CT를 촬영하여 치료군과 대조군의 간에 쌓여있는 지방의 차이를 비교한 것이다. 특히 간 CT를 촬영할 때는 비장 CT도 함께 촬영하여서 간과 비장의 크기 비교를 통해 NAFLD의 개선 여부를 파악한다. 또 증상 비교 점수라는 것도 있는데 NAFLD 유병 시 나타나는 증상들(肝區疼痛, 乏力, 腹脹, 脇痛, 舌脈 등)을 증상의 정도에 따라 점수화하여 비교하는 방법이다.
기타 다른 지표들로는 변증이 기재되어 있는 논문의 경우 변증 점수(TCM syndrome score)를 통해 치료군과 대조군을 비교한 것이 있는데 변증에 관련된 여러 증상들을 정도에 따라 구간화하여 점수를 매기게끔 한 것이다.
최종 선정된 39편의 문헌에 관한 전체적인 비뚤림 위험 평가의 특징은 대부분의 항목에서 ‘Unclear risk’가 나왔다는 점이다. 39편 중 15편 정도만 무작위 배정 순서 생성에 대해 언급하고 있었으며, 이 중 14편은 비뚤림 위험이 낮은 것으로 판단되어 Low risk, 1편은 연구자의 판단이 개입되어 있어서 High risk로 분류하였다. 배정 순서의 은폐, 연구 참여자⋅연구자에 대한 눈가림, 결과 평가에 대한 눈가림, 선택적 보고 항목은 언급이 되어있지 않아서 모두 Unclear risk로 분류하였다. 불충분한 결과 자료에서는 결측치가 없고, 결과 평가 전후의 피험자 수가 일치하는 연구 30편을 Low risk로 분류하였고, 오타 및 피험자 숫자의 변동이 있는 연구 4편을 High risk로 분류하였다. 나머지 결측이유에 대한 언급이 없는 연구 5편은 Unclear risk로 분류하였다. 그 외 비뚤림 항목에서는 증상, 변증을 점수화하는 과정에서 잠재적 비뚤림 위험이 있을 수 있는 연구 11편, 치료군과 대조군의 n 수에 대한 불균등 배정으로 인한 잠재적 비뚤림 위험이 있을 수 있는 연구 1편, 평가결괏값에 관한 잠재적 비뚤림 위험이 있을 수 있는 연구 1편 모두 Unclear risk로 분류하였고, 피험자 수의 오타가 있는 경우 2편은 High risk로 분류하였다. 나머지 연구들은 추가적인 비뚤림의 가능성이 보이지 않다고 판단하여 Low risk로 판단하였다. 위의 비뚤림 위험 평가 결과를 분석해보면, Unclear risk가 많았는데 이것은 연구 설계 과정이 간결하게 진행되면서 비뚤림 평가요소를 충족시키는 것에 대한 고려가 부족한 것으로 보인다. 추후 비뚤림 평가 요소의 충족을 고려한 한 차원 높은 수준의 임상 연구가 필요할 것으로 생각한다.
최종 선정된 39개의 문헌 중 33개의 문헌에 치료 여부를 통해 계산한 치료 유효율(Treatment effective rate)이 기재되어 있었고, 이를 이분형 변수로 삼아 메타분석을 진행하였고, 나머지 문헌들 1개의 문헌22을 제외한 5개의 문헌33,36,45,48,55 중 공통된 평가지표인 ALT를 연속형 변수로 삼아 메타분석을 진행하였다. 메타분석에 포함되지 않은 1개의 문헌22은 다른 문헌과는 다른 평가지표(controlled attenuation parameter, CAP)만으로 NAFLD의 利水 약재 포함 한약치료의 효과를 분석하였다. 따라서 다른 문헌과의 평가항목 상의 공통점을 찾기 어려운 관계로 메타분석에서 제외하였다.
치료 유효율의 메타분석 결과 대조군에 비해 치료군의 치료 유효율이 1.26배 높고 통계적 유의미를 지니고 있었으며, Cochrane Q-검정 결과 유의미한 이질성이 발견되지 않았다. ALT의 메타분석 결과 대조군과의 ALT 수치의 평균차가 -13.44 U/L이었으며 통계적 유의미를 지니고 있었다. 하지만 Cochrane Q-검정 결과 유의미한 이질성이 발견되었다.
이상의 중의학 논문을 통해 살펴보았을 때, NAFLD 환자에게 利水 약재가 포함된 한약치료를 시행하였을 때 치료 유효율의 증가, 혈청지질 및 간 기능 수치의 개선, 간 내 지방량의 감소 등 유의미한 효과가 있었음을 알 수 있다.
다만, 치료로 사용된 한약 중에 처방의 구성이 모두 利水 약재로 만 되어있는 것은 없었고, 각 처방 당 利水 약재는 1~4개 정도였다(처방 당 평균 약재 개수는 10.46개). 한약처방이라는 것의 특성상 利水 약재도 들어감과 동시에 다른 효능을 지닌 약재도 들어가 융합되면서 질환의 치료 효과를 발휘하는데 利水 약재의 개수나 비율을 분석한 것을 토대로 利水 약재의 특성을 한약 처방 구성에 잘 활용한다면 NAFLD를 개선하는데 더욱 효과가 있을 것으로 생각한다.
본 연구는 利水 약재를 포함한 한약 처방 치료가 NAFLD에서 유효한 치료수단이 될 수 있다는 의학적인 근거를 제시할 수 있을 것으로 생각한다. NAFLD의 치료를 위해서 향후 利水 약재와 이를 포함한 한약에 대한 보다 과학적이고 체계적으로 설계된 임상 및 실험연구가 활발히 이루어질 필요가 있으며, 본 연구의 결과가 향후 한약 치료의 임상적 연구에서 기초가 되는 바탕 자료로 활용될 수 있을 것이라 생각한다.
V. 결 론
CNKI(the China National Knowledge Infrastructure)에서 제공하는 CAJ에서 검색 작업을 통해 선별된 NAFLD의 利水 약재 포함 한약 치료에 대한 최근 3개년 동안의 임상 연구 39편을 분석하여 다음과 같은 결과를 도출하였다.
1. 연구 방법은 모든 논문에서 무작위 대조 연구(RCT)로 진행되었다.
2. 치료방법은 39편의 논문 중 34편의 논문에서 탕약을 대상으로 연구되었고, 나머지 5편의 논문에서는 과립제를 대상으로 연구되었다. 처방 구성 약재 중 다용 약재는 澤瀉, 丹蔘, 山査, 茯苓, 柴胡, 決明子 순이었다.
3. 처방을 구성하는 약재 중 다용된 利水 약재는 澤瀉, 茯苓, 茵蔯蒿, 薏苡仁 순이었고, 利水 약재가 한약 처방 구성 용량에서 차지하는 비율은 평균 19.46%였다.
4. 변증 분류는 痰濕阻滞가 가장 많이 기재되었고, 그다음으로 痰阻血瘀, 肝鬱脾虛 순이었다.
5. 치료기간은 3개월 동안 이루어진 것이 절반 이상(51.28%)으로 가장 많았고 이어서 2개월 동안(12.82%)이었다.
6. 치료 전후의 NAFLD의 개선에 대한 평가는 여러 지표들로 평가되었는데 치료 유효율, 혈청지질 및 간기능검사, 영상의 학적 검사 등을 통해 NAFLD의 개선 여부가 평가되었다.
7. 치료 유효율로 평가된 논문은 33편이었으며, 치료 유효율은 76.9~100%였다. 33편의 논문 모두 치료군은 대조군에 비해 유의성이 높은 것으로 나타났다.
8. 메타분석은 치료 유효율과 ALT 수치를 가지고 진행되었고, 두 평가항목 모두 통계적 유의미를 가지고 있으나, Cochrane Q-검정 결과 치료 유효율은 유의미한 이질성이 발견되지 않았으나 ALT 수치는 유의미한 이질성이 발견되었다.
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